世界上一個用于治療A型血友病基因療法進入上市申請階段，即將開啟該病的基因治療時代。
11月21日，美國制藥企業(yè)拜瑪林（BioMarin Pharmaceutical）（Nasdaq：BMRN）對外宣布，其已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了基因療法valoctocogene roxaparvovec的銷售授權申請（MAA），該基因療法將被用于治療病癥較為嚴重的A型血友病成年患者。據(jù)拜瑪林估計，歐洲藥品監(jiān)督管理局將于明年1月對此項療法展開審批，并已為整個流程開啟“加速審批”通道，長評估時間或由210天降低至150天。
拜瑪林制藥公司創(chuàng)立于1996年，總部位于美國加州的圣拉斐爾，是一家針對慢性基因性疾病研發(fā)以酵素為基材的治療藥物的生物制藥公司。
Valoctocogene roxaparvovec，又稱ValRox，是一種利用AAV5病毒載體將編碼凝血因子VIII基因的功能性拷貝遞送到患者體內的基因療法。相比于以往反復多次的治療手段，此療法下的患者可能僅需要接受一次治療就能恢復自身凝血因子VIII的生產能力，大大縮短了治療的周期并減低了復發(fā)成本。
考慮到該基因療法的使用對A型血友病患者治療的重要意義，歐洲藥品管理局早在2017年就批準了其作為優(yōu)先藥物的監(jiān)管計劃，并在此次上市申請的中同意了“加速審批”的申請。
拜瑪林此次赴歐盟上市，主要基于ValRox的一項1/2期臨床試驗3年更新結果和一項3期臨床試驗的中期結果。其曾在今年7月的第二十七屆國際血栓與止血學會（ISTH）會議上公布了兩項臨床研究結果。數(shù)據(jù)顯示，在此基因療法下，使用6x1013 vg/kg隊列的6位患者治療三年后的平均年化出血率從此前的16.3降至0.7，降幅達到96%，中位年化出血率從入組前的16.5降至0，發(fā)生出血事件的患者降低了86%。
在11月14號舉辦的研發(fā)日活動上，拜瑪林再次更新了研究數(shù)據(jù)，認為ValRox進行基因治療的主要臨床終點已經滿足歐洲藥品管理局和美國藥品管理局的上市申請條件。
據(jù)悉，拜瑪林還有望在今年底向美國藥品管理局遞交此基因療法的生物制劑許可申請（BLA）。擔任該企業(yè)全球研究與發(fā)展總裁的Hank Fuchs表示，自一位臨床試驗患者參與至今，研究者們已經進行了4年的探索；對于世界范圍內健康組織對這項創(chuàng)新療法的認可，他們感到很欣慰。
血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，主要表現(xiàn)為凝血時間長，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。A型血友病是此類疾病的一類，也被稱為凝血因子VIII缺乏癥或經典血友病，由凝血蛋白VIII缺失或缺陷引起，患有嚴重A型血友病的患者經常會出現(xiàn)其肌肉或關節(jié)中自發(fā)性出血的癥狀。
在近30年的治療中，血友病經歷了從血漿提取物、重組凝血因子、非因子治療再到基因療法的治療歷程。目前，除拜瑪林制藥企業(yè)外，另外兩家來自美國的制藥企業(yè)Spark和Sangamo也投入到了A型血友病基因療法的研發(fā)工作中，但目前均處于臨床觀察中，現(xiàn)階段數(shù)據(jù)顯示安全性和耐受性總體表現(xiàn)良好。
基因療法目前是新藥研發(fā)正在攻堅克難的一大領域之一。自2016年以來，歐盟EMA和美國FDA已經批準了6款基因療法產品，其中包括治療B細胞血癌的兩款CAR-T細胞療法，和四款治療嚴重單基因遺傳病的基因療法。
今年， FDA和EMA分別批準了諾華（Novartis）的兩款基因藥物——治療脊髓性肌肉萎縮（SMA）的Zolgensma和bluebird bio，治療β地中海貧血的Zynteglo。如今，全世界有超過800個細胞和基因療法項目處于臨床開發(fā)階段，可以預見更多細胞和基因療法將獲批上市。
基因療法的基本原理是將轉基因片段遞送到與生理學相關的靶點組織或細胞中，它們需要穩(wěn)定表達，而且必須不會影響這些細胞的正常功能，因此在開發(fā)上具有較大的難度。
除了研發(fā)難度大，基因療法高昂的成本也是阻礙它獲得廣泛推廣的一個重要因素。譬如，今年上半年諾華獲批的單基因治療藥物Zolgensma，一劑定價為210萬美元（約合人民幣1448萬元），創(chuàng)下貴的創(chuàng)新藥的紀錄。Zolgensma主要用于治療2歲以下患兒罕見遺傳性疾病——脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。
獲得批準的AAV基因療法——uniQure公司開發(fā)的Glybera。它在2012年獲得EMA批準，治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但由于市場需求很低，這款基因療法在2017年退市。
不過，目前有另外一種看法認為，基因治療是一種“一勞永逸”的一次性治療手段，從整體的醫(yī)療成本上來說，甚至比傳統(tǒng)的多次治療方案更有利于節(jié)約醫(yī)療開支，并且?guī)砀L遠的社會效益。
以血友病為例，治療血友病的標準療法是凝血因子替代療法，這種療法不但需要患者每周接受3-4次輸液治療，而且每年每位患者的治療成本高達40萬美元以上。如果治療血友病的新基因療法可以實現(xiàn)一次性治愈，那么從長遠來看，可能為醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省資源。
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