約翰·霍普金斯大學(xué)研究人員開發(fā)的一種化合物，可阻止谷氨酰胺代謝，從而減緩腫瘤生長，改變腫瘤微環(huán)境，并促進持久和高活性抗腫瘤T細(xì)胞的產(chǎn)生。
這種名為JHU083的新藥物是谷氨酰胺拮抗劑DON的前體藥物，可選擇性靶向腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮活性。
約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)和藥理學(xué)教授喬納森·鮑威爾博士表示，理論上這種化合物可以廣泛應(yīng)用于各種癌癥類型。谷氨酰胺在促進巨大腫瘤生長中起著關(guān)鍵作用，可通過TCA循環(huán)產(chǎn)生代謝中間物，合成腫瘤生長必需的脂質(zhì)、蛋白和核酸。
該研究發(fā)表在近日的《科學(xué)》雜志上，揭示了為癌細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞提供能量的代謝通路之間的巨大差異，而這之前兩者被認(rèn)為非常相似。鮑威爾說，這些差異可作為治療癌癥的“代謝檢查點”。
“通過靶向谷氨酰胺代謝，不僅能夠抑制腫瘤生長并改變腫瘤微環(huán)境，而且還能改變T細(xì)胞，從而顯著增強對癌癥的免疫治療效果?！滨U威爾說。
盡管谷氨酰胺代謝是機體所有細(xì)胞的組成部分，但DON的前體藥物可選擇性地靶向癌細(xì)胞，因為它們對谷氨酰胺的需求較大。
鮑威爾團隊在結(jié)腸癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中測試了這種DON的前體藥物JHU083。
起初，研究者希望以腫瘤代謝為目標(biāo)，實現(xiàn)兩個目的：減緩腫瘤生長，改變腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤周圍的細(xì)胞、血管和營養(yǎng)物質(zhì)，通常為酸性、缺氧且營養(yǎng)貧乏，這些對免疫反應(yīng)非常不利。腫瘤在自己周圍形成的這種免疫屏障，在某種意義上其實是腫瘤代謝的產(chǎn)物。
在不同的癌癥模型中，JHU083可改變腫瘤細(xì)胞代謝及改變腫瘤微環(huán)境，阻止腫瘤生長，提高生存率。在許多小鼠中，僅使用JHU083進行治療即可達到持久治愈。由于代謝療法釋放了天然的抗癌免疫反應(yīng)，因此促進了免疫治療。當(dāng)研究人員向這些無癌的小鼠重新注射新的腫瘤細(xì)胞時，幾乎所有的小鼠都未形成新腫瘤。這表明JHU083治療產(chǎn)生了強大的免疫記憶，可以識別并攻擊新腫瘤。.
JHU083的抗腫瘤作用（圖片來源：Science）
研究者還試驗了JHU083與免疫治療藥物PD-1抑制劑聯(lián)用的療效。鮑威爾說：“起初，我們認(rèn)為需要依次使用兩種療法，以避免代謝療法對免疫療法產(chǎn)生潛在影響。但事實證明，聯(lián)合治療效果較好。”與PD-1單藥治療相比，聯(lián)合治療具有更好的抗腫瘤作用。
JHU083聯(lián)合PD-1抗體（圖片來源：Science）
鮑威爾團隊對腫瘤細(xì)胞和一種叫做效應(yīng)T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的基因表達進行分析比較后發(fā)現(xiàn)，與代謝有關(guān)的基因表達差異巨大。
盡管他們發(fā)現(xiàn)了一些相似之處，但從根本上說，腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)T免疫細(xì)胞的代謝通路是完全不同的，而通過谷氨酰胺拮抗劑正好可以利用這些差異。
谷氨酰胺拮抗劑引起的代謝改變，使得效應(yīng)T細(xì)胞能夠產(chǎn)生持久、高效的腫瘤浸潤T細(xì)胞，這種T細(xì)胞似乎在腫瘤微環(huán)境中具有很強的活力。鮑威爾指出：“通過阻止谷氨酰胺的代謝，這些T細(xì)胞更具持久性，更像是一種免疫記憶細(xì)胞。”
研究者還證明，使用JHU083可增強過繼細(xì)胞免疫療法CAR-T的療效（CAR-T療法通過采集免疫性T細(xì)胞并在實驗室以基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入可能識別腫瘤細(xì)胞并同時激活T細(xì)胞的嵌合抗體，進行大量擴增后，再回輸給患者，以增強對癌癥的免疫應(yīng)答）。接下來，他們希望研究JHU083與不同類型的免疫療法聯(lián)合使用，來探索某些腫瘤是否會對JHU083產(chǎn)生耐藥。
如果有些腫瘤改變代謝通路，對JHU083耐藥怎么辦？研究者已考慮到這一點，可以通過添加另一種代謝拮抗劑，從而解決耐藥問題。
據(jù)悉，JHU083的臨床試驗有望在明年啟動。如果臨床試驗數(shù)據(jù)積極，該藥將會成為一種全新的抗癌療法。
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