據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署稱,全球約有3500萬人死于由艾滋病病毒(HIV)感染引起的免疫缺陷綜合征,即艾滋病。目前約有3800萬人感染了HIV。抗病毒藥物雖然可以使感染HIV的人存活下來,并降低病毒傳染,但這些藥物無法清除感染,必須終身服用。研究人員早就認識到,對未受感染的人來說,需要一種較低成本的預(yù)防疫苗來消除HIV這一主要的公共衛(wèi)生威脅。
好消息是,由美國斯克里普斯研究中心(Scripps Research)和非營利性疫苗研究組織IAVI的科學家開發(fā)的一種實驗性艾滋病毒疫苗已取得重要突破,它可以產(chǎn)生抗體,中和多種艾滋病毒毒株。
在兔子身上進行的試驗表明,這些“廣泛中和”抗體(bnAbs)至少針對病毒的兩個關(guān)鍵部位。研究人員普遍認為,如果要對這種不斷變化的病毒提供強有力的保護,疫苗必須誘導(dǎo)bnAbs進入艾滋病毒的多個位點。
斯克里普斯研究所免疫學和微生物學系教授理查德·懷亞特(Richard Wyatt)博士說:“這是初步的概念驗證,但也是一個重要進展,我們正在努力優(yōu)化這種疫苗的設(shè)計。”
艾滋病毒的快速突變率和其逃避免疫攻擊的其他機制,使得疫苗設(shè)計極為困難。但是,懷亞特團隊進行的測試證實,疫苗接種可以激活所需的抗體,從而提供廣泛的抗艾滋病毒保護。這些被疫苗專家稱為bnAbs的抗體,可以中和多種HIV毒株,因為它們與病毒的關(guān)鍵位點相結(jié)合,而這些位點在不同毒株之間變化不大。感染HIV的人有時會產(chǎn)生bnAbs作為抗體反應(yīng)的一部分,但這種情況很少見,通常是在感染很長時間以后。艾滋病毒疫苗設(shè)計者面臨的主要挑戰(zhàn)在于,如何找到刺激免疫系統(tǒng)的方法,使其產(chǎn)生能攻擊病毒多個易損位點的bnAbs,從而抵御高比例的HIV毒株。
研究者設(shè)計疫苗的核心是一種基于艾滋病毒“Env”蛋白的病毒模擬蛋白。正常情況下,多個灌木狀的Env蛋白拷貝散布在每個球形HIV顆粒的表面。每種Env蛋白都包含一種分子機制,使其能夠與免疫細胞上的CD4受體結(jié)合,并利用該受體作為進入細胞的門戶。研究人員設(shè)計了Env的一個版本,該版本模擬真實的Env的基本結(jié)構(gòu),同時又足夠穩(wěn)定,可以用作疫苗。為了模擬真正的HIV病毒顆粒的方式來呈現(xiàn),他們創(chuàng)造了病毒大小的脂肪相關(guān)分子的合成球體,即“脂質(zhì)體”,這些脂質(zhì)體布滿經(jīng)過設(shè)計的Env蛋白質(zhì)。
在一種天然的HIV環(huán)境蛋白上,聚糖(與糖相關(guān)的分子叢)則幫助保護所有重要的CD4結(jié)合位點免受免疫攻擊。研究人員使用了Env模擬蛋白來進行初始的免疫啟動,其中CD4結(jié)合位點周圍的這個聚糖屏障被部分移除。
懷亞特說:“我們的想法是更好地暴露這個部位,從而在一開始就激發(fā)廣泛的抗體反應(yīng)?!?/span>
隨后48周的增強免疫,則使用帶有修復(fù)的聚糖的Env蛋白,來選擇針對CD4結(jié)合位點,又能通過聚糖這個屏障的抗體。增強免疫注射中的Env蛋白也基于不同的HIV毒株混合在一起,以促進對Env結(jié)構(gòu)的抗體應(yīng)答,而這些結(jié)構(gòu)在這些毒株之間沒有變化。
研究小組按照他們的疫苗接種策略為12只兔子接種了疫苗,并將結(jié)果與只接受單一的、聚糖屏蔽版Env的對照組進行了比較。他們發(fā)現(xiàn),疫苗組有更好的反應(yīng),5只兔子產(chǎn)生抗體,可以中和多個HIV分離物。
研究人員分析了反應(yīng)強烈的兔子的抗體,并確定了兩種不同類型的bnAbs。其中,一種被他們稱為E70的抗體,以一種不同尋常的方式阻斷了CD4結(jié)合位點——抓住其中一個屏蔽聚糖。另一個是1C2,它擊中了Env上另一個常見的易損點,即復(fù)雜蛋白質(zhì)的兩個關(guān)鍵片段之間的接口??贵w1C2的結(jié)合顯然破壞了Env的穩(wěn)定性,使其不再能夠介導(dǎo)HIV進入宿主細胞。這種抗體的中和寬度也很理想,在208個不同的艾滋病毒分離株中,有87%被阻斷。
這一重要的發(fā)現(xiàn)證明,如果采用正確的方法接種艾滋病毒疫苗,可以實現(xiàn)將bnAbs誘導(dǎo)到病毒的多個位點的目標。這意味著人類離開發(fā)有效的HIV疫苗又近了一步。
目前,研究團隊正進一步開展動物實驗,下一步將在猴子身上進行測試,未來還將開展臨床試驗。
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