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  復(fù)旦大學(xué)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌治療新藥
  
  2024-12-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月28日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Synthetic Retinoid Sulfarotene Selectively Inhibits Tumor-Repopulating Cells of Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Disrupting Cytoskeleton by P-Selectin/PSGL1 N-Glycosylation Blockage”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)盡管5-氟尿嘧啶、順鉑、佩米加汀和吉西他濱都能抑制ICC-TRCs，但硫福羅汀的效能更為顯著。硫福羅汀能將視黃醇受體α（RARɑ）從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，并通過轉(zhuǎn)錄水平抑制P-選擇素的表達(dá)。此外，它還能直接與FUT8相互作用。這些作用共同作用，通過破壞PSGL1-調(diào)控的細(xì)胞骨架來抑制ICC-TRCs。這些發(fā)現(xiàn)為通過破壞P-選擇素/PSGL1相互作用和改變PSGL1糖基化模式來破壞細(xì)胞骨架完整性和消除ICC-TRCs提供了策略。
  
  背景信息
  
  肝內(nèi)膽管癌（ICC）在中國(guó)和東南亞地區(qū)發(fā)病率尤其高，是僅次于肝細(xì)胞癌的原發(fā)性肝癌第二大類型，占肝惡性腫瘤的20%左右，占所有消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%。這是一種高度侵襲性和致命的疾病，5年總體生存率（OS）仍維持在9%左右。僅有20%-30%的患者在可切除階段被診斷出來，但即使經(jīng)過手術(shù)切除，5年生存率也只有約20%-35%。相比之下，大多數(shù)不可切除患者的中位生存期（mOS）為11.7個(gè)月。盡管手術(shù)和系統(tǒng)性治療的領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，但治療效果仍然不佳。因此，迫切需要探索更有效的ICC治療方法。
  
  腫瘤再生細(xì)胞（TRCs）代表了一群自我更新能力強(qiáng)、高度腫瘤形成的癌細(xì)胞亞群，在癌癥的關(guān)鍵事件中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些事件包括維持細(xì)胞增殖、抵抗細(xì)胞死亡、遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移、免疫逃避、代謝重編程、衰老相關(guān)分泌表型以及耐藥性等。為了消除這些TRCs，本研究小組開發(fā)了一種新型合成維甲酸，稱為硫福羅汀（WYC-209，SFT）。在體外和體內(nèi)評(píng)估，包括患者來源的異種移植（PDX）模型中，SFT對(duì)各種癌癥類型的TRCs顯示出卓越的抑制作用，因此它被用作潛在的TRCs靶向分子。SFT對(duì)TRCs的選擇性抑制可能有助于解決上述ICC問題。
  
  FUT8是ICC-TRCs中SFT的直接靶點(diǎn)
  
  糖基化是在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體中的一種酶促過程，是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的主要方式之一，由不同的糖基轉(zhuǎn)移酶和/或糖苷酶催化。鑒于SFT對(duì)RARɑ的影響，研究人員首先推測(cè)它可能通過增加核內(nèi)RARɑ的轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)節(jié)糖基轉(zhuǎn)移酶/糖苷酶的轉(zhuǎn)錄。經(jīng)過交集運(yùn)算后，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了MGAT3基因，它是N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶III的編碼基因，通過β1,4糖苷鍵將N-乙酰葡萄糖胺連接到β-巖藻糖上，從而催化N-糖鏈核心的三糖N-甘露糖的β1,4糖苷鍵的形成。RNA-seq和qRT-PCR數(shù)據(jù)表明，SFT處理顯著降低了ICC-TRCs中MGAT3 mRNA的水平，但在2D ICC細(xì)胞中未見明顯變化。因此，研究人員使用siRNA沉默ICC-TRCs中的MGAT3。然而，沉默MGAT3未能抑制PSGL1的糖基化、細(xì)胞球體的生長(zhǎng)、遷移和侵襲。這些結(jié)果表明，MGAT3的變化只是SFT治療后的附加效應(yīng)，而不是SFT抑制ICC-TRCs的原因。
  
  研究人員從HUCCT1-TRCs中提取總蛋白，并用DMSO或SFT（1 mm）處理。經(jīng)胰蛋白酶消化后，使用質(zhì)譜進(jìn)行分析。生物信息學(xué)分析確定這些4047個(gè)肽段代表了1791種不同的蛋白質(zhì)。隨后，使用數(shù)據(jù)庫將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換為對(duì)應(yīng)的編碼基因。將它們與糖基轉(zhuǎn)移酶或糖苷酶編碼基因進(jìn)行交集，總共獲得了10個(gè)潛在的直接靶點(diǎn)，包括OGT、MGAT2、GALNT2、GALNT6、GALNT7、PIGT、FUT8、POFUT1、ALG2和UGGT1。RNA-seq數(shù)據(jù)表明，SFT治療后這些基因的表達(dá)沒有顯著變化。研究人員推測(cè)，SFT可能通過直接與它們結(jié)合來調(diào)節(jié)酶的活性。
  
  硫福羅汀直接與FUT8結(jié)合
  
  為了確定直接靶點(diǎn)，研究人員評(píng)估了ICC中10個(gè)潛在靶點(diǎn)的重要性。差異分析顯示，OGT、GALNT2、GALNT6、GALNT7、PIGT、FUT8、POFUT1、ALG2和UGGT1在ICC組織中的表達(dá)水平高于正常組織。生存分析顯示，只有FUT8與患者的總生存期(OS)和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)顯著相關(guān)。SFT治療不會(huì)對(duì)FUT8的mRNA或蛋白水平產(chǎn)生顯著影響。研究人員通過將這10個(gè)殘基替換為ALA構(gòu)建了突變型FUT8，并純化了FUT8WT和FUT8MT蛋白。MST數(shù)據(jù)表明，SFT與FUT8WT蛋白具有很強(qiáng)的親和力，但與FUT8MT蛋白的親和力降低，Kd值分別為9.83E-08和2.83E-07。模擬對(duì)接數(shù)據(jù)表明，SFT與SER245、ASN247、GLY253、THR267形成穩(wěn)定的氫鍵相互作用，與ILE242、TRP255、PRO261形成疏水相互作用。因此，SFT可能直接與ICC-TRC中的FUT8結(jié)合。
  
  為了研究FUT8在ICC-TRCs中的作用，研究人員使用特異性的sgRNAs在HUCCT1-TRCs中敲低FUT8。FUT8的缺失顯著抑制了HUCCT1-TRCs的克隆球體形成、遷移和侵襲，降低了F-肌動(dòng)蛋白熒光強(qiáng)度和F/G-肌動(dòng)蛋白比率，并降低了HUCCT1-TRCs中糖基化的PSGL1蛋白的表達(dá)。此外，研究人員將空載體、FUT8WT或FUT8MT質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到FUT8敲除的HUCCT1-TRCs中。研究人員發(fā)現(xiàn)，SFT治療只能將PSGL1從約70 kDa降至約35 kDa，而在FUT8敲除的HUCCT1-TRCs或FUT8MT HUCCT1-TRCs中，效果不明顯。此外，SFT治療在FUT8WT HUCCT1-TRCs中產(chǎn)生了較強(qiáng)的抑制作用，包括克隆球體形成、遷移和侵襲，以及F/G-肌動(dòng)蛋白比率，而在FUT8KO HUCCT1-TRCs或FUT8MT HUCCT1-TRCs中產(chǎn)生了較弱的抑制作用。綜上所述，抑制FUT8的活性是SFT抑制ICC-TRCs的另一種機(jī)制。
  
  結(jié)語
  
  本研究揭示了P-選擇素/PSGL1軸在ICC中通過重塑細(xì)胞骨架促進(jìn)干細(xì)胞特性的新作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)了硫福羅汀選擇性抑制ICC-TRCs的新機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了硫福羅汀在癌癥治療中的潛在應(yīng)用。
  
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