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  高通量siRNA篩選技術(shù)，精準(zhǔn)識(shí)別肺腺癌浸潤(rùn)狀態(tài)
  
  2024-11-21 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年11月19日，香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系史鵬團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Single-cell encoded gene silencing for high-throughput combinatorial siRNA screening”的研究論文。在篩選抗癌siRNA雞尾酒時(shí)，團(tuán)隊(duì)們測(cè)試了1,300多種siRNA組合，針對(duì)與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的多個(gè)基因進(jìn)行敲低，發(fā)現(xiàn)了有效的3種siRNA配方，特別強(qiáng)調(diào)了抑制Cyclin D1和survivin的關(guān)鍵作用以及它們的互補(bǔ)目標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。這種方法使得大規(guī)模siRNA篩選所需的時(shí)間和成本大幅減少，并且解決了現(xiàn)有方法不允許的siRNA藥理學(xué)的關(guān)鍵見(jiàn)解。
  
  關(guān)于小干擾核糖核酸
  
  小干擾核糖核酸（siRNA）是短的雙鏈RNA序列，它們?cè)诒灰氲郊?xì)胞質(zhì)后會(huì)與目標(biāo)信使RNA（mRNA）結(jié)合，通過(guò)一種稱(chēng)為RNA干擾（RNAi）的過(guò)程發(fā)揮作用，導(dǎo)致目標(biāo)mRNA斷裂/降解以阻止其翻譯，從而抑制基因表達(dá)。迄今為止，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準(zhǔn)了5種基于siRNA的治療方法：patisiran、givosiran、lumasiran、inclisiran和vutrisiran。
  
  這項(xiàng)工作旨在通過(guò)開(kāi)發(fā)一種高通量技術(shù)，以大規(guī)模多重、定量和系統(tǒng)的方式篩選基于siRNA的雞尾酒療法，來(lái)滿(mǎn)足未得到滿(mǎn)足的需求。團(tuán)隊(duì)識(shí)別了有效的3種siRNA組合作為潛在的抗癌療法，強(qiáng)調(diào)抑制Cyclin D1和survivin的關(guān)鍵作用，以及它們的互補(bǔ)基因靶標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同合作。
  
  組合siRNA雞尾酒的篩選
  
  多個(gè)siRNA在基因沉默方面，比單一siRNA更有效。隨著siRNA轉(zhuǎn)染沉默的基因數(shù)量增加，從1個(gè)到至多5個(gè)siRNA，細(xì)胞凋亡分別增加了25.80?±?3.21%，34.10?±?1.64%，45.12?±?6.37%，52.45?±?5.97%和55.35?±?10.04%（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）。同樣，細(xì)胞增殖也與siRNA數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，隨著siRNA轉(zhuǎn)染從1增加到5，細(xì)胞增殖抑制了16.67?±?1.41%，24.71?±?1.06%，30.40?±?5.16%，40.34?±?2.39%和40.64?±?4.61%（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）。這些發(fā)現(xiàn)表明，多個(gè)協(xié)同siRNA在誘導(dǎo)期望的基因抑制和相關(guān)細(xì)胞反應(yīng)方面更有效。當(dāng)同時(shí)轉(zhuǎn)染4個(gè)或更多siRNA時(shí)，只有邊際的抑制效果增加，這表明如果用這6個(gè)選定的基因進(jìn)行癌癥治療，可能存在用于雞尾酒治療的較佳siRNA數(shù)量。
  
  siRNA雞尾酒的組合篩選，以評(píng)估抗腫瘤效果。
  
  擴(kuò)展大規(guī)模篩選
  
  盡管不同Knock-combos的凋亡水平有所不同，但可以清楚地觀察到多途徑敲低，比僅針對(duì)單一途徑更有效。這種協(xié)同效應(yīng)在3個(gè)siRNA組合中表現(xiàn)得尤為明顯，這與團(tuán)隊(duì)在之前小規(guī)模篩選中的觀察結(jié)果一致，并強(qiáng)調(diào)了高通量組合siRNA篩選創(chuàng)新的重要性和優(yōu)勢(shì)。對(duì)于所有1,315個(gè)siRNA Knock-combos，團(tuán)隊(duì)使用K-means聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)不同的聚類(lèi)，其中一個(gè)顯示出明顯更好的誘導(dǎo)凋亡效果。團(tuán)隊(duì)得出了一個(gè)相對(duì)比例，以顯示每個(gè)聚類(lèi)中單個(gè)siRNA的富集情況（聚類(lèi)1、2），顯示Cyclin D1、survivin、HER2、Hsp 27、UPAR和GSK 3a在凋亡促進(jìn)聚類(lèi)（聚類(lèi)1）中的前6個(gè)主導(dǎo)作用，這些在前2個(gè)凋亡促進(jìn)Knock-combos中得到了很好的體現(xiàn)。作為樞紐基因，HER2或Cyclin D1顯示出與其它基因較多的連接，表明針對(duì)補(bǔ)充基因的siRNA的重要貢獻(xiàn)。另一方面，uPAR基因似乎是許多主要siRNA的較佳沉默伙伴，無(wú)論是針對(duì)survivin還是HER2。這些篩選結(jié)果為構(gòu)建用于抗腫瘤目的的組合siRNA治療，提供了寶貴的見(jiàn)解。
  
  針對(duì)20個(gè)基因的由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)siRNA組成的1,315種Knock-combos的擴(kuò)展篩選。
  
  總結(jié)
  
  1. 本研究開(kāi)發(fā)了一種高通量技術(shù)，使用對(duì)近紅外光和磁場(chǎng)有響應(yīng)的多層次功能化納米/微復(fù)合載體（Knock-beads），篩選基于siRNA的雞尾酒療法，。
  
  2. 該技術(shù)通過(guò)光穿孔和PDDA層的光熱效應(yīng)實(shí)現(xiàn)siRNA的裝載和釋放，并通過(guò)金納米棒精確控制激光能量。微尺度Fe3O4珠子作為Knock-beads的主干，便于后續(xù)成像解碼，且不太可能被細(xì)胞內(nèi)吞。通過(guò)磁固定、化學(xué)交聯(lián)和尺寸限制，確保Knock-beads與細(xì)胞穩(wěn)定結(jié)合，實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞基礎(chǔ)的編碼和解碼。
  
  3. 該技術(shù)能夠顯著提高siRNA組合篩選的通量，通過(guò)光譜編碼方法實(shí)現(xiàn)更高級(jí)別的多路復(fù)用。
  
  4. 該研究為siRNA雞尾酒療法的開(kāi)發(fā)提供了新的方向，有助于加速siRNA基礎(chǔ)治療的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用。
  
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