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  中國科學院合作發(fā)文三陰性乳腺癌治療新策略
  
  2024-11-19 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  11月13日，中國科學院與昆明醫(yī)科大學及鄭州大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“TNFAIP2 promotes HIF1α transcription and breast cancer angiogenesis by activating the Rac1-ERK-AP1 signaling axis”的研究論文，本研究中，研究人員證明了TNFAIP2通過激活Rac1-ERK-AP1-HIF1α信號軸促進TNBC血管生成。在缺氧條件下，TNFAIP2依次激活Rac1和ERK。隨后，ERK激活AP-1 （c-Jun/Fra1）轉錄因子。通過染色質免疫沉淀和熒光素酶報告基因檢測，研究人員發(fā)現AP-1直接與HIF1α基因啟動子相互作用，從而增強其轉錄。ERK抑制劑U0126或曲美替尼與VEGFR抑制劑阿帕替尼聯(lián)合應用，可抑制裸小鼠HCC1806血管生成和腫瘤生長。這些發(fā)現為TNBC提供了新的治療策略。
  
  背景信息
  
  乳腺癌已成為一種普遍存在的惡性腫瘤，對婦女的健康構成重大威脅，發(fā)病率呈上升趨勢。乳腺癌由于其顯著的異質性，可分為ER/ pr陽性、her2陽性和三陰性乳腺癌（TNBC）。在這些亞型中，與其他亞型相比，TNBC個體表現出更高的遠處轉移發(fā)生率和較差的預后，也被成為毒乳腺癌。這種亞型約占所有乳腺癌病例的20%。
  
  血管生成是一個復雜的生理或病理過程，其特征是在已有的血管床上形成新的血管，是實體組織生長、侵襲和轉移的關鍵步驟。這一過程受腫瘤微環(huán)境內多種因素的調控，其中源自腫瘤細胞的血管內皮生長因子A （VEGFA）通過旁分泌信號發(fā)揮尤為重要的作用。缺氧誘導因子-1α (HIF1α)是實體瘤血管生成的關鍵驅動因子。HIF1α在常氧條件下的低表達可歸因于其羥基化和隨后通過泛素-蛋白酶體途徑的快速降解。缺氧條件下HIF1α的過度激活主要是通過轉化后機制實現的，也有研究表明，在常氧條件下，HIF1α mRNA的轉錄水平可受多種細胞因子和生長因子的調控，包括LPS、TNFα、IL-1β和IFNα。此外，有證據表明轉錄因子NF-κB可與HIF1α基因啟動子相互作用，促進其轉錄。
  
  TNFAIP2在組織發(fā)育、血管生成、炎癥反應、腫瘤生長和耐藥過程中發(fā)揮重要作用。它在多種腫瘤細胞中均有高表達，包括鼻咽癌、惡性膠質瘤、尿路上皮癌、食管鱗狀細胞癌和TNBC，并與不良臨床結果相關。前期研究表明，TNFAIP2作為KLF5下游靶蛋白，可激活Rho小GTP酶家族成員Rac1，誘導細胞骨架發(fā)生變化，導致絲狀足和板足的形成，促進TNBC細胞的增殖、粘附、遷移和侵襲。研究人員還發(fā)現TNFAIP2通過激活Rac1促進DNA損傷修復，促進TNBC中DNA損傷的耐藥。
  
  TNFAIP2促進三陰性乳腺癌的血管生成
  
  KLF5已被證明能促進血管生成。先前研究表明，TNFAIP2是KLF5在TNFα刺激下的下游靶基因，并且TNFAIP2敲除抑制了HCC186異種移植瘤的生長。為了研究TNFAIP2是否在TNBC中促進血管生成，研究人員利用免疫組織化學（IHC）檢測了HCC186異種移植瘤中CD31的表達。結果顯示，與對照組相比，TNFAIP2敲除腫瘤中CD31染色顯著降低。此外，研究人員收集了在缺氧條件下培養(yǎng)的乳腺癌細胞系HCC186和MDA-MB-468的條件培養(yǎng)基（CM），并將其用于刺激HUVECs進行傷口愈合和管狀結構形成試驗。結果顯示，缺氧條件下的CM顯著增強了HUVECs的遷移和管狀結構形成，而正常氧條件下的CM則沒有這種效果。另外，TNFAIP2敲除削弱了缺氧在兩種乳腺癌細胞系中誘導的促血管生成效應。這些發(fā)現表明，TNFAIP2促進TNBC細胞的缺氧誘導血管生成。
  
  TNFAIP2和Rac1通過ERK促進HIF1α轉錄和體外血管生成
  
  接下來，研究人員想知道Rac1是如何促進HIF1α轉錄和血管生成的。有文獻報道，Rac1可以激活ERK1/2，而ERK1/2又負責LPS誘導的HIF1αmRNA的增加。因此，研究人員推測TNFAIP2通過Rac1-ERK途徑上調HIF1α表達。為了驗證這一假設，研究人員敲低了TNFAIP2或Rac1，并分析了ERK1/2的磷酸化水平。正如預期的那樣，敲低TNFAIP2或Rac1導致p-ERK1/2水平降低。此外，U0126顯著降低了HCC186和MDA-MB-468細胞在缺氧條件下的HIF1α、GLUT-1和VEGFA表達水平。研究人員還通過ERK2 siRNAs進一步驗證了這一結果。另外，ERK1/2的抑制導致HUVECs在兩種乳腺癌細胞系中的遷移和管狀結構形成能力降低。這些發(fā)現表明，ERK信號通路促進HUVECs的遷移和管狀結構形成。
  
  為了測試TNFAIP2是否通過ERK促進HIF1α的表達，研究人員在過表達TNFAIP2的HCC1806細胞中抑制ERK信號傳導。結果表明，通過抑制ERK信號傳導，抑制了TNFAIP2誘導的HIF1α和VEGFA的上調。此外，抑制erk阻斷的TNFAIP2過表達誘導HUVEC遷移和小管形成。另外，當研究人員用U0126或ERK2 siRNA處理過表達Rac1-P29S的HCC1806細胞時，Rac1-P29S誘導的HUVEC遷移和小管形成被阻斷。這些發(fā)現共同支持了TNFAIP2和Rac1通過ERK促進HUVECs遷移和管狀形成的結論。
  
  ERK和VEGFR抑制劑聯(lián)合在體內抑制TNBC腫瘤生長
  
  由于TNFAIP2/Rac1/ERK/AP-1軸促進HIF1α-VEGFA表達和血管生成，研究人員想知道如何將本發(fā)現轉化為臨床。研究人員探索U0126與阿帕替尼聯(lián)合治療裸鼠HCC1806腫瘤的作用。結果表明，U0126和阿帕替尼單獨或聯(lián)合使用均能顯著抑制腫瘤生長。此外，與U0126或阿帕替尼組相比，聯(lián)合組的腫瘤體積明顯更小。另外，CD31 IHC染色顯示，聯(lián)合組異種移植腫瘤微血管數量明顯低于U0126或阿帕替尼組。重要的是，U0126和阿帕替尼對裸鼠體重的影響很小。研究人員還探討了阿帕替尼與臨床批準的ERK抑制劑曲美替尼聯(lián)合使用的協(xié)同效應。結果表明，聯(lián)合用藥組腫瘤體積明顯小于舒美替尼組和阿帕替尼組，舒美替尼組和阿帕替尼組對裸鼠體重的影響較小。這些結果表明阿帕替尼與U0126或曲美替尼聯(lián)合使用具有抗腫瘤療效。
  
  阿帕替尼和U0126聯(lián)合治療在體內抑制TNBC腫瘤生長
  
  為了測試TNFAIP2是否促進TNBC血管生成，研究人員收集了兩個包含85個TNBC組織和95個癌旁正常乳腺組織的乳腺癌組織芯片，并進行IHC分析。結果表明，TNFAIP2蛋白表達水平與p-ERK1/2和CD31呈顯著正相關。
  
  結論
  
  總之，本研究闡明了TNFAIP2在促進乳腺癌血管生成中的作用。TNFAIP2通過Rac1-ERK-AP1-HIF1α軸促進乳腺癌血管生成。這些發(fā)現表明，TNFAIP2可能是TNBC的一個有希望的治療靶點。同時，ERK抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑是一種治療TNBC的潛在方法。
  
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