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  王峰團隊發(fā)現(xiàn)SMAD4如何解鎖放療敏感性
  
  2024-11-18 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年11月11日，復旦大學附屬華東醫(yī)院王峰團隊在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“SMAD4 Limits PARP1 dependent DNA Repair to Render Pancreatic Cancer Cells Sensitive to Radiotherapy”的研究論文。研究結(jié)果揭示了SMAD4-PARP1相互作用在DNA修復中的新分子機制，以及在PDAC放療反應中的重要作用。團隊的發(fā)現(xiàn)為SMAD4缺乏的PDAC提供了一種新的聯(lián)合治療策略，可以顯著減少胰腺癌的放療抗性。
  
  關(guān)于胰腺導管腺癌
  
  胰腺導管腺癌（PDAC）以晚期發(fā)現(xiàn)和對治療的抵抗為特征，導致其5年生存率低于10%。在PDAC中常突變的基因，包括癌基因KRAS以及腫瘤抑制基因CDKN2A、TP53和SMAD4。SMAD4的缺失在55%的患者中觀察到，與PDAC中放療抵抗增加和預后較差相關(guān)。臨床前研究表明，CDK4/6抑制劑可以抑制KRAS突變PDAC模型中的腫瘤生長。
  
  SMAD4是TGF-β信號通路中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在這項研究中，團隊發(fā)現(xiàn)一種放射模擬化學物質(zhì)能夠以非TGF-β依賴的方式，誘導SMAD4在細胞核中的強烈轉(zhuǎn)移。將PARP抑制劑奧拉帕尼與放療相結(jié)合，顯著減輕了SMAD4缺陷PDAC的放療抵抗。這項研究還提出了一種機制，即失調(diào)的PARP1活性如何導致SMAD4缺陷PDAC的放療抵抗，為在SMAD4缺陷PDAC患者中使用PARP抑制劑，以增強放療效果提供了理論基礎(chǔ)。
  
  SMAD4減弱PARP1介導的DNA修復
  
  團隊將核定位的GFP標記的SMAD4-2LA，轉(zhuǎn)染到HEK293FT細胞中。這個構(gòu)建體在DNA損傷軌跡上強烈定位，表明SMAD4被招募到DNA損傷位點，并暗示SMAD4在DNA修復過程中可能發(fā)揮作用。使用激光微照射，shSMAD4細胞顯示出比對照細胞更明顯的PARP1定位到DNA損傷軌跡，表明SMAD4通過影響PARP1的招募，來抑制DNA修復。SMAD4-2LA與PARP1的相互作用比SMAD4-5KA更強，表明SMAD4與PARP1的相互作用，因SMAD4的核定位而增強。與表達SMAD4-WT或SMAD4-5KA的細胞相比，在表達SMAD4-2LA的細胞的染色質(zhì)分數(shù)中檢測到的PARP1水平較低。在SMAD4缺陷的細胞中，NCS暴露后，染色質(zhì)結(jié)合的PARP1水平增加；相反，表達SMAD4的細胞隨時間PARP1水平降低。這些數(shù)據(jù)證實了，SMAD4通過限制PARP1招募到DNA損傷位點，來調(diào)節(jié)DNA修復。
  
  SMAD4減弱PARP1介導的DNA修復。
  
  將PARP抑制劑與放療相結(jié)合，似乎能夠協(xié)同減少體內(nèi)外SMAD4缺陷型PDAC的生長
  
  體外實驗中，團隊通過克隆形成實驗，評估了對不同劑量的奧拉帕尼和NCS的治療反應。shSMAD4細胞在與奧拉帕尼聯(lián)合使用時，對NCS顯示出增強的敏感性。僅使用奧拉帕尼治療的shCTRL組和shSMAD4組，均未顯示出顯著的治療效果。在shSMAD4組中，放療和奧拉帕尼治療，對腫瘤的反應沒有顯著差異。然而，shCTRL組在放療后，腫瘤大小顯著減小。奧拉帕尼和放療的聯(lián)合應用，顯著減少了SMAD4缺陷型PDAC的腫瘤生長。在SMAD4充足組中，奧拉帕尼的加入，并沒有增強放療的效果。
  
  這些結(jié)果表明，高SAMD4表達的腫瘤，可以通過直接放療有效管理。相反，SMAD4缺陷型腫瘤，可能從涉及放療和奧拉帕尼的聯(lián)合治療中受益。
  
  將PARP抑制劑與放療相結(jié)合，似乎能夠在體內(nèi)外協(xié)同減少SMAD4缺陷型胰腺導管腺癌（PDAC）的生長。
  
  總結(jié)
  
  1. SMAD4缺陷的PDAC患者對放療有固有的抵抗性，導致癌癥復發(fā)和預后不良。SMAD4缺失，促進了由電離輻射引起的胰腺癌中雙鏈斷裂（DSB）修復。
  
  2. PARP1在DNA損傷響應中發(fā)揮關(guān)鍵作用，促進腫瘤的放療抵抗。SMAD4通過阻斷PARP1與受損DNA的結(jié)合過程，影響PARP1進行DSB修復的能力。SMAD4在細胞核中通過其MH1區(qū)域與PARP1的DBD區(qū)域結(jié)合，干擾PARP1與受損DNA的結(jié)合效率。
  
  3. 將PARP抑制劑奧拉帕尼與放療結(jié)合，對SMAD4缺陷PDAC的生長有協(xié)同效應，可能有助于克服SMAD4缺陷PDAC患者的放療抵抗。
  
  4. SMAD4在減弱PARP1介導的DNA修復和促進胰腺癌的放療抵抗中，發(fā)揮關(guān)鍵作用。
  
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