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  北京大學(xué)黃昊團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)，揭示非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力
  
  2024-11-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年11月4日，北京大學(xué)深圳研究生院黃昊團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“USP7 deubiquitinates KRAS and promotes non-small cell lung cancer”的研究論文。研究結(jié)果表明，USP7是調(diào)節(jié)RAS穩(wěn)定性的關(guān)鍵去泛素酶，靶向USP7是抵消NSCLC中KRAS抑制劑耐藥的一種有前途的策略。
  
  關(guān)于非小細(xì)胞肺癌
  
  非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是普遍的肺癌類型，占肺癌的80%-85%，KRAS基因突變頻繁。近期，化合物AMG510，也稱為sotorasib（Lumakras，Amgen），已被批準(zhǔn)用于治療靶向KRAS-G12C突變體的NSCLC。然而，除了G12C突變外，在NSCLC患者中還發(fā)現(xiàn)了其他致癌KRAS突變，包括G12V（21%）、G12D（17%）和G12A（7%）。由于AMG510特異性靶向G12C突變，因此，其療效可能會(huì)因耐藥性的出現(xiàn)而受到影響。
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)研究了USP7對(duì)KRAS去泛素化的分子機(jī)制，包括鏈鍵選擇性、特異性去泛素化位點(diǎn)和參與結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。團(tuán)隊(duì)還探討了USP7通過KRAS去泛素化，促進(jìn)NSCLC腫瘤發(fā)生的作用。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了USP7抑制劑在細(xì)胞水平和小鼠模型中，治療KRAS抑制劑耐藥NSCLC的療效。
  
  圖形摘要
  
  USP7和KRAS在NSCLC患者中的過表達(dá)及其相關(guān)性
  
  USP7和KRAS分別在46%（44/94）和76%（72/94）的NSCLC組織中高表達(dá)。肺癌組織中USP7和KRAS蛋白水平之間，存在顯著的正相關(guān)（R=0.327，p=0.001），而這種相關(guān)性在癌旁組織中相對(duì)較弱。與低表達(dá)水平的患者相比，USP7或KRAS高表達(dá)患者的生存率顯著降低。這些數(shù)據(jù)來自上海芯超生物科技有限公司。
  
  USP7增強(qiáng)了WT A549和KRAS-KO A549細(xì)胞的增殖，盡管與WT細(xì)胞相比，KRAS-KO A549細(xì)胞的增殖顯著降低。重新引入WT KRAS或KRAS-K147R，導(dǎo)致KRAS-KO A549細(xì)胞增殖增加。在USP7存在下，WT-KRAS A549細(xì)胞的增殖進(jìn)一步增強(qiáng)，而KRAS-K147R細(xì)胞沒有表現(xiàn)出顯著的增加。USP7通過在K147位點(diǎn)去泛素化KRAS，來促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖。
  
  團(tuán)隊(duì)分析了來自TCGA數(shù)據(jù)庫（http://xena.ucsc.edu/）的肺癌患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肺鱗狀癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）中USP7和KRAS的蛋白水平之間，存在顯著的正相關(guān)。與鄰近非癌組織相比，兩種肺癌類型中USP7和KRAS的表達(dá)水平，均顯著升高且呈正相關(guān)。
  
  綜上所述，USP7-KRAS軸可能在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。
  
  USP7直接去泛素化GTP或GDP-KRAS
  
  聯(lián)合使用USP7抑制劑和KRAS抑制劑，抑制KRAS抑制劑耐藥的NSCLC細(xì)胞的增殖
  
  團(tuán)隊(duì)將AMGR細(xì)胞注射到非肥胖糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠中，并觀察注射后約10天，小鼠皮下腫瘤的發(fā)展。藥物治療從第14天開始。AMG510和GNE-6776分別顯示出抑制腫瘤生長的功效，而當(dāng)這些化合物聯(lián)合使用時(shí)，觀察到更明顯的抑制作用。在治療過程中，接受治療的小鼠體重，僅表現(xiàn)出輕微的減輕。
  
  這些結(jié)果表明，USP7抑制劑治療，無論是單獨(dú)使用，還是與AMG510聯(lián)合使用，都代表了抑制NSCLC細(xì)胞增殖和克服KRAS-G12C突變型NSCLC中AMG510耐藥性的有前途的治療策略。
  
  USP7和KRAS抑制劑聯(lián)合使用，對(duì)NSCLC具有協(xié)同抗腫瘤作用
  
  總結(jié)
  
  1. USP7作為DUB：研究中鑒定出USP7為一種去泛素化酶（DUB），能夠結(jié)合所有RAS蛋白并直接從RAS蛋白中切割多泛素鏈。
  
  2. USP7在腫瘤發(fā)生中的作用：USP7通過去泛素化多種底物，參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展，包括穩(wěn)定KRAS及其致癌突變體。
  
  3. pan-KRAS抑制劑的潛力：pan-KRAS抑制劑的發(fā)現(xiàn)，可能為表達(dá)不同KRAS突變體的癌癥，提供解決方案。
  
  4. USP7抑制劑的治療潛力：USP7抑制劑可能為攜帶KRAS、HRAS或NRAS致癌突變的癌癥提供治療益處，因?yàn)閁SP7不加選擇地使所有RAS家族成員去泛素化。
  
  5. 聯(lián)合治療策略：KRAS抑制劑與USP7抑制劑的聯(lián)合使用，可能為治療KRAS抑制劑耐藥癌癥，提供新策略。
  
  6. 研究的生理學(xué)意義：研究結(jié)果對(duì)理解癌癥發(fā)病機(jī)制和開發(fā)有效的治療干預(yù)措施，具有重要意義。
  
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