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  華中科技大學(xué)合作發(fā)文：揭示肝癌患者的動態(tài)免疫景觀
  
  2024-10-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月28日，華中科技大學(xué)與復(fù)旦大學(xué)以及海軍軍醫(yī)大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Deciphering the Multifaceted Immune Landscape of Unresectable Primary Liver Cancer to Predict Immunotherapy Response”的研究論文，本研究中，研究人員對接受ICI治療的PLC患者的連續(xù)外周血單個核細(xì)胞（PBMC）進(jìn)行了單細(xì)胞規(guī)模的質(zhì)譜分析，并通過多重免疫組織化學(xué)評估免疫亞群的組織分布情況。研究人員在77名患者的擴(kuò)大隊(duì)列中，非響應(yīng)者的B細(xì)胞數(shù)量再次得到確認(rèn)。響應(yīng)者在腫瘤中比非響應(yīng)者具有更高的B細(xì)胞或三級淋巴結(jié)構(gòu)的富集。研究人員通過廣義線性模型開發(fā)出一個出色的前瞻性模型，在三個獨(dú)立的隊(duì)列中均實(shí)現(xiàn)了滿意的AUC（面積下曲線）值，超過0.9。綜合而言，這項(xiàng)研究揭示了接受基于ICI療法的PLC患者的動態(tài)免疫景觀，有助于PLC患者基于ICI療法的分層，并促進(jìn)新的響應(yīng)監(jiān)測策略的形成。
  
  背景信息
  
  原發(fā)性肝癌（PLC）主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC），是全球常見的惡性腫瘤之一，在全球癌癥相關(guān)死亡原因中排名第三。HCC占所有原發(fā)性肝癌病例的約90%，通常發(fā)生在慢性肝臟疾病的背景下，如酒精性肝病、慢性病毒性肝炎（B型或C型）或非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）。由于其隱匿性發(fā)病，大多數(shù)患者在就診時已處于晚期且無法手術(shù)切除，導(dǎo)致超過一半的患者需要接受系統(tǒng)性治療，包括那些可能可切除或晚期的PLC患者。目前，靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）軸的免疫療法，以及抗血管內(nèi)皮生長因子中和抗體（抗VEGF）或酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），已作為晚期HCC患者的一線或二線治療方案。對于ICC，F(xiàn)DA已經(jīng)將基于PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合療法證明為晚期膽道腫瘤患者的一線系統(tǒng)性治療方案。然而，其治療效果仍然有限，客觀緩解率低于40%。目前仍然面臨的一個重大挑戰(zhàn)是，如何識別對當(dāng)前組合免疫療法無響應(yīng)的患者的預(yù)測標(biāo)志物和治療策略。
  
  最近的報告還顯示，單細(xì)胞分析在評估ICI響應(yīng)的外周血生物標(biāo)志物方面具有實(shí)用性。在接受抗PD-1 ICB治療的HCC患者中，外周CXCR3+CD8+ TEM細(xì)胞和APC被報告為獨(dú)立的響應(yīng)和PFS預(yù)測因子。其他非侵入性生物標(biāo)志物，如IL-6、TGF-β、AFP和CRP，被報道與接受ICI治療的HCC患者的預(yù)后有關(guān)。然而，這些TME生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中的障礙，以及缺乏理想的非侵入性預(yù)測響應(yīng)的標(biāo)記物，導(dǎo)致PLC中ICI治療的預(yù)測性生物標(biāo)志物的缺乏。
  
  研究過程
  
  研究人員將經(jīng)典免疫亞群分類，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、CD14+CD16+非經(jīng)典單核細(xì)胞（NCMs）或CD14+CD16-經(jīng)典單核細(xì)胞（CMs）、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（pDCs）、髓樣樹突狀細(xì)胞（mDCs）和其它譜系的細(xì)胞。計算了每個樣本中每種細(xì)胞的頻率，并用圖表展示了每個樣本的組成。此外，還繪制了每個簇的正常化分子表達(dá)情況。
  
  對經(jīng)典免疫譜系的分析揭示了患者間組成顯著差異，這表明PBMCs內(nèi)的跨患者免疫微環(huán)境具有高度異質(zhì)性。值得注意的是，B細(xì)胞的數(shù)量在響應(yīng)者中呈逐步減少趨勢，而CD14+CD16-經(jīng)典單核細(xì)胞則呈相反趨勢。利用CyTOF技術(shù)，研究人員識別出B細(xì)胞的五個不同簇（C5、C7、C9、C21和C24）。其中，響應(yīng)者基線PBMCs中簇21（C21）的比例為非響應(yīng)者的38%，具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異，C21是外周B細(xì)胞的主要亞群（≈74.3%）。這一趨勢在基于ICI療法12周后仍持續(xù)存在，即在ICI療法后，B細(xì)胞的數(shù)量和組成保持不變。簇21表現(xiàn)出CD33、CD161、CD38、CD206、CD86、ICAM-1的低表達(dá)和HLA-DR的中等表達(dá)，表明存在一群未成熟且功能低下的B細(xì)胞。
  
  相反，對CD14+CD16-經(jīng)典單核細(xì)胞（主要為Cluster 1）的分析顯示，與非響應(yīng)者組相比，響應(yīng)者組的基線PBMC中此類細(xì)胞的富集程度提高了1.5倍。具體來說，暴露于ICI基療法后，響應(yīng)者PBMC中單核細(xì)胞（主要是C1）的比例出現(xiàn)了更明顯的下降，這表明治療可能影響了經(jīng)典單核細(xì)胞的數(shù)量，治療后下降幅度越大，響應(yīng)效果越好。在基線時，未觀察到各免疫群或PBMC亞群之間的組間差異。然而，考慮到治療過程中免疫組成的變化，ICI抵抗者個體的巨噬細(xì)胞（C14）在治療后出現(xiàn)了約10%的顯著減少。除此之外，PBMC中的mDC比例在ICI基療法后也顯著降低，變化在響應(yīng)者中比非響應(yīng)者更為明顯。這些發(fā)現(xiàn)支持了這樣的概念：PLC患者PBMC中的不同免疫群體在ICI療法中會發(fā)生不同的變化。此外，B細(xì)胞基線比例和經(jīng)典單核細(xì)胞的基線比例，以及ICI治療早期經(jīng)典單核細(xì)胞的動態(tài)變化，可能作為PLC患者治療反應(yīng)的潛在預(yù)測因子。
  
  結(jié)論
  
  這些發(fā)現(xiàn)共同表明，循環(huán)和TIL-B細(xì)胞都可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并直接影響肝癌免疫治療的療效，其功能可能存在差異。腫瘤內(nèi)B細(xì)胞、腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞（TLS）和HLA-DR+CD8+T細(xì)胞的存在可能對理解腫瘤免疫微環(huán)境及其與免疫治療干預(yù)的相互作用具有重要意義。
  
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