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  北京大學(xué)發(fā)文：胃癌治療的有效靶點(diǎn)
  
  2024-10-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月18日，北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Single-cell characterization of differentiation trajectories and drug resistance features in gastric cancer with peritoneal metastasis”的研究論文，本研究中，研究人員追蹤上皮細(xì)胞的進(jìn)化軌跡揭示了具有高度上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化潛力的終末分化的MUC1+癌細(xì)胞，它們與成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出空間鄰近關(guān)系，與不良預(yù)后相關(guān)。與PT和PM相比，ASC中觀察到了顯著增多的具有較高促血管生成活性的巨噬細(xì)胞浸潤。此外，在治療失敗病例中，研究人員觀察到了與顯著較低的GZMA+T淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)的更高比例的C1Q+巨噬細(xì)胞浸潤，這可能通過LGALS9-CD45和SPP1-CD44配體-受體相互作用介導(dǎo)。在化療耐藥組中，研究人員觀察到了通過補(bǔ)體激活途徑的C1Q+巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的密切相互作用。在表現(xiàn)出免疫耐受的組中，檢測到了MUC1+癌細(xì)胞中增強(qiáng)的TGF-β產(chǎn)生活性，它們通過GDF15-TGF-βR2軸傾向于與C1Q+巨噬細(xì)胞相互作用。終的分析表明，對于在診斷時就患有GCPM的患者來說，同時靶向TGF-β和PDL1途徑可能比單純使用抗PD-1/PD-L1療法帶來更優(yōu)越的臨床益處。本研究闡明了PME細(xì)胞的分化軌跡和關(guān)鍵的耐藥特征，這有助于探索有效的GCPM治療靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胃癌（GC）在所有癌癥的發(fā)病率和死亡率中均排名第五，在東亞地區(qū)疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。令人擔(dān)憂的是，大約有17%的GC患者在初次評估時會出現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移（GCPM）。此外，GCPM患者的預(yù)后仍然不容樂觀，即使在較佳支持性治療的情況下，其總體生存期也只有7個月。盡管在晚期GC治療方面出現(xiàn)了創(chuàng)新療法，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），但GCPM病例的治療效果仍然受到很大限制。
  
  深入探究GCPM臨床進(jìn)程惡化的根本原因，對相關(guān)機(jī)制的有限理解成為獲得更好治療方案的障礙。因此，全面調(diào)查GCPM的發(fā)病和發(fā)展有助于揭示調(diào)控途徑并識別針對該疾病的新型有效治療靶點(diǎn)。
  
  在原發(fā)腫瘤（PT）的腹膜轉(zhuǎn)移過程中，GC細(xì)胞必須在穿透胃壁后進(jìn)入腹膜腔，并在腹膜上建立腫瘤病灶。腹膜微環(huán)境（PME）極為復(fù)雜，由多種類型的癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成，這些細(xì)胞會隨著GCPM發(fā)生動態(tài)變化。此外，靶向GCPM的治療干預(yù)可能會驅(qū)動PME中細(xì)胞的進(jìn)化適應(yīng)，進(jìn)而影響治療效果。一些近期的研究揭示了腹膜轉(zhuǎn)移的組織內(nèi)異質(zhì)性和細(xì)胞譜系的多樣性。例如，研究人員報告了兩種腹膜轉(zhuǎn)移病灶的分子亞型，包括上皮樣和間質(zhì)樣組。后者顯示了更高的耗竭T淋巴細(xì)胞浸潤和更高的TIM-3和甘露糖結(jié)合蛋白-9表達(dá)，這表明免疫治療可能具有潛在的益處。此外，研究人員還研究了GCPM期間PME的異質(zhì)性，觀察了治療干預(yù)下的細(xì)胞重構(gòu)。然而，已有治療信息的腹水樣本數(shù)量有限（n=5），且樣本不匹配。因此，不同GCPM相關(guān)組織間的動態(tài)異質(zhì)性變化，以及由治療驅(qū)動的多種細(xì)胞類型演變所帶來的謎團(tuán)，仍然沒有得到解決。
  
  治療耐藥型病例的PME特征
  
  研究人員專注于基于9對預(yù)治療基線和治療進(jìn)展樣本的PME重構(gòu)。觀察到治療進(jìn)展樣本中中性粒細(xì)胞顯著擴(kuò)張，而基線腹水樣本中未觀察到此類擴(kuò)張。在化療隊(duì)列中，觀察到癌細(xì)胞浸潤呈下降趨勢，這與治療驅(qū)動的惡性細(xì)胞凋亡和壞死相一致，而巨噬細(xì)胞的浸潤呈上升趨勢。免疫治療后，T淋巴細(xì)胞浸潤顯著擴(kuò)張，這表明抗腫瘤免疫功能得到恢復(fù)。
  
  治療誘導(dǎo)的惡性腹水重構(gòu)及巨噬細(xì)胞亞群分析
  
  接下來，研究人員分析了化療/免疫治療后DEGs及其相關(guān)通路活性的變化。觀察到化療抵抗組巨噬細(xì)胞中CXCL8和IL1B的顯著上調(diào)以及中性粒細(xì)胞中NFKBIZ的上調(diào)，這表明髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的促炎功能增強(qiáng)。在免疫治療組中，觀察到T淋巴細(xì)胞對干擾素γ（IFN-γ）的應(yīng)答上調(diào)。研究人員還評估了不同細(xì)胞類型的功能特征，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展樣本中的MDSC在化療后表現(xiàn)出更高的促血管生成活性。同時，DC和巨噬細(xì)胞的AP功能也增強(qiáng)，這可能歸因于化療誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡。在對免疫治療抵抗的病例中，研究人員觀察到T淋巴細(xì)胞的耗竭評分較高，增殖評分較低。在其他免疫效應(yīng)細(xì)胞如NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中也觀察到了類似的表型，這表明免疫功能耗竭的狀態(tài)，治療失敗個體的巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間通過CCL途徑的相互作用明顯增強(qiáng)。簡而言之，治療失敗是由于MDSCs的促炎/血管生成活性增強(qiáng)和T淋巴細(xì)胞耗竭所致。
  
  結(jié)論
  
  總之，本研究明確了不同GCPM相關(guān)組織之間的細(xì)胞分化軌跡以及復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，并鑒定出與藥物耐藥相關(guān)的關(guān)鍵特征。這些發(fā)現(xiàn)有助于探索更有效的GCPM治療靶點(diǎn)。
  
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