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  中南大學劉靜團隊：單細胞測序揭示多發(fā)性骨髓瘤治療的新靶點
  
  2024-09-18 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  2024年9月14日，中南大學生命科學學院劉靜團隊在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“Single-cell sequencing analysis of multiple myeloma heterogeneity and identification of new theranostic targets”的研究論文。團隊的研究，為MM中B細胞的發(fā)育和漿細胞的異質性，提供了新的見解，并表明WNK1是MM的潛在治療靶點。
  
  研究介紹
  
  多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見的臨床惡性腫瘤，起源于B淋巴細胞來源的漿細胞惡性增生，在歐美國家血液腫瘤中發(fā)病率排名第2。在美國，每年約有35,000例新診斷MM（NDMM）病例，超過12,000例患者死于MM。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫療法、CAR-T細胞、自體造血干細胞移植和雙特異性抗體等治療方法的出現，MM的管理得到了顯著改善。超過50%的患者有5年的總生存期。然而，MM在現階段仍然是一種難以治愈的疾病。
  
  單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術是一項革命性的技術，使科學家能夠更好地了解腫瘤和微環(huán)境之間的差異。目前，它已應用于各種血癌，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和其他高度異質性疾病。許多研究使用scRNA-seq來調查MM。Gai等人將來自小鼠單核細胞的scRNA-seq數據，與來自512 NDMM的PET-CT和基因表達譜數據相結合。他們發(fā)現，由MM細胞分泌的CST6，通過阻斷破骨細胞分化，來抑制溶骨性疾病和其他疾病的發(fā)展。Liu等人報道了MM對治療和復發(fā)的反應中CD4+ T細胞的不同變化。
  
  團隊使用scRNA-seq，分析了MM和健康供體（HD）骨髓中B淋巴細胞譜系細胞，這些細胞涵蓋了從造血干細胞祖細胞（HSPCs）到漿細胞的完整B淋巴細胞譜系。團隊還在MM漿細胞中，鑒定了惡性增殖的重要亞群。該亞群在疾病進展過程中，表現出逐漸增加的比例、高拷貝數變異（CNV）評分、活躍的細胞周期、多個頻繁突變基因的高表達和強大的葡萄糖代謝活性。此外，團隊通過激酶組學確定了新的治療診斷靶點，例如WNK1。WNK1的特異性抑制劑WNK-IN-11，在體內和體外均顯示出有希望的抗MM作用。
  
  研究進展
  
  WNK1在MM細胞中的生物學功能
  
  團隊發(fā)現，WNK1在MM患者的mRNA水平中高度表達，WNK1也在各種MM細胞系的蛋白水平中表達。這些發(fā)現進一步表明，WNK1可能在MM中發(fā)揮重要作用。團隊用shRNA-WNK1或WNK-IN-11（WNK1的特異性抑制劑）處理MM細胞系ARP1和MM.1S。團隊觀察到MM細胞系的活性和增殖受到抑制。流式細胞術分析顯示，抑制WNK1活性，可通過阻斷G中的MM細胞周期，導致細胞周期停滯0/G1相位。WNK-IN-11可以顯著降低GLUT1在MM細胞膜上的定位。WNK-IN-11還可以通過Western Blot測定，降低細胞通訊分子PECAM1和CD74的蛋白表達水平。此外，WNK-IN-11處理后，MM患者骨髓單核細胞的活性，受到顯著抑制。
  
  WNK1對MM細胞的生物學效應。
  
  WNK-IN-11在體內發(fā)揮抗MM作用
  
  WNK-IN-11在體內具有抗MM作用。
  
  研究結論
  
  團隊確定了，WNK1是MM的潛在治療靶點。特異性抑制劑WNK-IN-11在皮下和全身性腫瘤模型中，均可顯著抑制MM腫瘤細胞的生長，并阻止MM的進展。這減輕了荷瘤小鼠的負擔，并延長了它們的生存期。此外，團隊發(fā)現，使用WNK-IN-11不會引起MM細胞凋亡。
  
  團隊對MM患者的B淋巴細胞譜系，進行了scRNA-seq，并從多個角度分析了MM漿細胞的異質性。這項研究的結果，為MM的未來探索提供了見解，揭示了新的治療診斷靶點，并為MM的診斷和治療，提出了創(chuàng)新思路。
  
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