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趙立/劉宏旭團(tuán)隊(duì):發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌治療新策略
2024-09-05
來(lái)源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
9月2日,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)趙立/劉宏旭研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文,題為“LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer”,本研究揭示了LAMTOR1在非小細(xì)胞肺癌中抑制PD-L1外泌體和促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)鍵作用。LAMTOR1通過(guò)與HRS的相互作用,促進(jìn)PD-L1溶酶體降解,從而減少外泌體PD-L1的釋放。值得注意的是,LAMTOR1促進(jìn)PD-L1溶酶體降解的能力依賴于一個(gè)特定的泛素化位點(diǎn)和一個(gè)HRS結(jié)合序列。這些發(fā)現(xiàn)表明,利用LAMTOR1構(gòu)建肽可能是一種有希望的策略,可以增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌免疫治療的療效。LAMTOR1抑制外泌體PD-L1釋放的發(fā)現(xiàn)為改善免疫治療的潛在治療策略提供了見(jiàn)解。以LAMTOR1為靶點(diǎn)治療NSCLC的可行性和療效有待進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)。
背景知識(shí)
近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法受到越來(lái)越多的重視。一種有趣的機(jī)制涉及抑制PD-L1以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受CD8+ T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1受體相互作用,抑制CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能,有助于逃避免疫系統(tǒng)。越來(lái)越多的研究表明,PD-L1抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等多種癌癥中產(chǎn)生了顯著的臨床獲益。雖然目前的抗體制劑能有效抑制腫瘤細(xì)胞外膜上的PD-L1,但外泌體PD-L1的存在強(qiáng)調(diào)了關(guān)注腫瘤微環(huán)境(TME)的重要性。HRS是ESCRT復(fù)合體的組成部分,控制外泌體PD-L1的釋放,從而限制TME中CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)。因此,了解外泌體PD-L1的分子調(diào)控可能是提高抗腫瘤免疫策略的重要組成部分。
LAMTOR1具有錨定作用,通過(guò)與調(diào)節(jié)復(fù)合體(p14/LAMTOR2、MP1/LAMTOR3、HBXIP和C7orf59)的相互作用調(diào)節(jié)溶酶體運(yùn)輸。該復(fù)合物與RagAB/CD gtp酶和v - atp酶結(jié)合,從而激活mTORC1相關(guān)的細(xì)胞功能。mTORC1被這種調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物激活,監(jiān)督細(xì)胞生物合成、能量代謝、自噬、細(xì)胞生長(zhǎng)和溶酶體成熟。LAMTOR1非結(jié)構(gòu)域內(nèi)的N末端泛素化位點(diǎn)通過(guò)限制其與空泡H+- ATP酶的相互作用促進(jìn)自噬。LAMTOR1位于晚期核內(nèi)體和溶酶體上,是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的中心樞紐。了解PD-L1溶酶體降解的天然調(diào)節(jié)因子可以大大促進(jìn)靶向策略的進(jìn)化和微調(diào),從而改善NSCLC免疫治療的結(jié)局。
合理設(shè)計(jì)的LAMTOR1肽靶向PD-L1進(jìn)行溶酶體降解
為了研究LAMTOR1 N端區(qū)域的功能,研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)GFP融合蛋白,并評(píng)估了它在溶酶體降解中的作用。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)分析顯示,GFP- s1 (LAMTOR1(1 - 19,20 - 31))的表達(dá)量低于GFP- s2 (LAMTOR1(1 - 19,31 - 60))、GFP- s3 (LAMTOR1(1 - 19,60 - 78))和GFP-。研究結(jié)果表明GFP-S1被降解,這一過(guò)程被溶酶體抑制劑Baf-A1抑制,這表明LAMTOR1(1-31)介導(dǎo)了靶向溶酶體降解。隨后,研究人員合成了LAMTOR1肽,LAMTOR1肽(1-31)可以有效降低PD-L1的表達(dá)并促進(jìn)其降解,這一作用被Baf-A1阻斷。這些結(jié)果表明LAMTOR1通過(guò)溶酶體降解調(diào)節(jié)PD-L1,研究人員進(jìn)一步研究了它在共培養(yǎng)系統(tǒng)中對(duì)CD8+ T細(xì)胞活性的影響。值得注意的是,LAMTOR1肽顯著增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的功能,包括增殖(%CSFE?)、細(xì)胞毒性(%GzmB+)和細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ和TNF-α)的產(chǎn)生。隨后的分析評(píng)估了LAMTOR1肽在肺腫瘤潛在治療中的作用。起初,通過(guò)將LCC細(xì)胞靜脈注射到C57BL6小鼠的尾靜脈,誘導(dǎo)其產(chǎn)生肺腫瘤。由于LCC細(xì)胞不表達(dá)PD-L1,研究人員設(shè)計(jì)了一種過(guò)表達(dá)PD-L1的LCC細(xì)胞系(LCC/PD-L1細(xì)胞)。PD-L1過(guò)表達(dá)的LCC細(xì)胞釋放的外泌體含有PD-L1。C57BL6小鼠肺腫瘤的構(gòu)建表明,LCC細(xì)胞中PD-L1的過(guò)表達(dá)可顯著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。此外,值得注意的是,在腫瘤形成過(guò)程中,每3天給予對(duì)照組或LAMTOR1肽,小鼠均表現(xiàn)出有效的LAMTOR1肽抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。本研究還檢測(cè)了LAMTOR1肽對(duì)PD-L1表達(dá)水平調(diào)控的影響。結(jié)果顯示,LAMTOR1肽對(duì)肺腫瘤中PD-L1表達(dá)水平有顯著抑制作用。
LAMTOR1肽與抗PD-1免疫治療肺癌的聯(lián)合應(yīng)用
本研究揭示了LAMTOR1肽能夠促進(jìn)PDL1在溶酶體中的降解,從而抑制外泌體PDL1的釋放,進(jìn)而阻礙非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的發(fā)展。PDL1是免疫細(xì)胞表面的關(guān)鍵蛋白質(zhì),它與程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)結(jié)合,在使腫瘤逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PDL1與PD-1之間的相互作用會(huì)阻礙T細(xì)胞的有效功能。來(lái)自腫瘤細(xì)胞的外泌體可以將PDL1運(yùn)輸?shù)紺D8+T細(xì)胞表面的PD-1上,從而降低CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性能力,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃避。因此,研究人員提出一種雙重治療策略,將LAMTOR1肽與抗PD-1免疫療法結(jié)合使用。研究人員使用IVIS成像系統(tǒng)評(píng)估這種聯(lián)合療法的療效,結(jié)果顯示對(duì)小鼠肺腫瘤生長(zhǎng)有顯著的抑制作用。研究人員隨后驗(yàn)證了LAMTOR1肽和anti-PD-1聯(lián)合治療對(duì)肺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,LAMTOR1肽顯著抑制肺腫瘤中PD-L1的表達(dá)水平。隨后對(duì)治療后肺組織中CD8+T細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析顯示,聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞活性。因此,LAMTOR1肽和抗-PD-1的聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了小鼠的肺癌生存期。
LAMTOR1肽促進(jìn)肺腫瘤抗pd -1治療的敏感性
研究小結(jié)
本研究中,研究人員證明了LAMTOR1通過(guò)與HRS的相互作用促進(jìn)PD-L1溶酶體降解,從而限制了外泌體PD-L1的釋放。這種活性主要取決于泛素化位點(diǎn)和HRS結(jié)合序列。利用這些知識(shí),研究人員制作了一種靶向PD-L1溶酶體降解的LAMTOR1肽。LAMTOR1肽也顯著增強(qiáng)了抗pd -1的治療效果。LAMTOR1肽聯(lián)合抗pd -1免疫治療可促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)。因此,本研究表明了LAMTOR1肽作為一種癌癥免疫治療模式的有效性。
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