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  天津大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝癌治療新靶點(diǎn)
  
  2024-09-04 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月30日，天津大學(xué)與夏威夷大學(xué)研究人員合作在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“SLC13A3 is a major effector downstream of activated β-catenin in liver cancer pathogenesis”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)SLC13A3是肝癌中β-catenin下游可作為藥物靶點(diǎn)的效應(yīng)因子。SLC13A3在β-catenin編碼基因CTNNB1 (GOF突變)的人肝癌樣本中表達(dá)升高。β-catenin激活上調(diào)SLC13A3，導(dǎo)致內(nèi)源性SLC13A3底物在細(xì)胞內(nèi)蓄積。SLC13A3被鑒定為谷胱甘肽(GSH)的低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。沉默SLC13A3通過(guò)c-MYC信號(hào)通路下調(diào)亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A5，導(dǎo)致亮氨酸消耗和mTOR失活。此外，在β-catenin激活的肝癌細(xì)胞中，沉默SLC13A3可減少GSH并誘導(dǎo)自噬性鐵死亡。重要的是，SLC13A3基因抑制和小分子SLC13A3抑制劑均可抑制β-catenin驅(qū)動(dòng)的小鼠肝癌發(fā)生。綜上所述，本研究表明，SLC13A3可能是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)，用于治療具有GOF CTNNB1突變的人肝癌。
  
  背景知識(shí)
  
  肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，其中肝細(xì)胞癌(HCC)占所有肝癌病例的75-85%。CTNNB1是編碼β-catenin的基因，在80%以上的兒童肝癌和20-40%的成人肝癌中檢測(cè)到CTNNB1的功能獲得性(GOF)突變。鑒于過(guò)度激活的Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌干性、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥中的關(guān)鍵作用，各種Wnt/β-catenin抑制劑在肝癌治療中的潛力已被研究。然而，這些抑制劑均未獲得臨床批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈兺ǔ０邢颚?catenin復(fù)合體或β-catenin上游通路，從而不可避免地在正常細(xì)胞中導(dǎo)致靶毒性。因此，迫切需要對(duì)β-catenin下游可作為藥物靶點(diǎn)的效應(yīng)分子進(jìn)行研究。
  
  溶質(zhì)載體(Solute carrier, SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)多種溶質(zhì)、代謝物、離子和藥物跨細(xì)胞膜的輸入和流出。SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。在包括肝癌在內(nèi)的多種癌癥中，SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)模式發(fā)生了顯著變化。溶質(zhì)載體家族13成員3 (SLC13A3)又稱鈉依賴性二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NaDC3)，在肝臟中高表達(dá)。研究人員通過(guò)對(duì)TCGA-LIHC數(shù)據(jù)集的綜合分析，確定了三種HCC亞型(iHCC1-3)，并證明SLC13A3 mRNA在CTNNB1突變發(fā)生率高的iHCC2亞型中顯著高表達(dá)。此外，研究人員報(bào)道SLC13A3在ctnnb1突變的hcc中高表達(dá)。然而，SLC13A3與β-catenin的關(guān)系以及SLC13A3在hcc中的功能有待進(jìn)一步研究。
  
  SLC13A3抑制劑ACA可抑制人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并阻止β-catenin驅(qū)動(dòng)的小鼠肝癌發(fā)生
  
  ACA已被用作SLC13A3的抑制劑以探究其功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，ACA以劑量依賴的方式顯著降低了HepG2和SNU398細(xì)胞的存活率和克隆形成能力。ACA劑量依賴性地降低了SLC13A3的mRNA和蛋白質(zhì)水平。盡管ACA也抑制SLC13A2和SLC13A5，但值得注意的是，肝臟組織中SLC13A2的表達(dá)較低。而且，HPA分析揭示了肝癌細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到SLC13A2的表達(dá)。這表明SLC13A2不太可能是ACA抑制HCC細(xì)胞存活的靶點(diǎn)。盡管HepG2和Huh7細(xì)胞中SLC13A5的mRNA高度表達(dá)，但在其他HCC細(xì)胞中，包括β-連環(huán)激活的細(xì)胞中，幾乎檢測(cè)不到SLC13A5的表達(dá)。SLC13A5特異性抑制劑PF-06761281對(duì)HepG2細(xì)胞的存活沒(méi)有影響，而SLC13A5過(guò)表達(dá)并不能逆轉(zhuǎn)ACA對(duì)細(xì)胞存活的抑制作用。這表明SLC13A5也不是ACA抑制HCC細(xì)胞存活的靶點(diǎn)。除了SLC13A轉(zhuǎn)運(yùn)體外，研究人員還報(bào)道了ACA可抑制PLA2、TRPM2和AP2M1。HPA分析顯示，在肝癌細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到TRPM2的表達(dá)。雖然抑制PLA2和AP2M1已被證明可抑制自噬，但ACA卻在HCC細(xì)胞中誘導(dǎo)了自噬。此外，PLA2、TRPM2和AP2M1的過(guò)表達(dá)并未抑制ACA對(duì)HCC細(xì)胞的毒性，ACA治療也沒(méi)有改變它們的mRNA表達(dá)。盡管無(wú)法完全排除ACA的潛在“非靶向”效應(yīng)，但這些發(fā)現(xiàn)表明，ACA至少部分通過(guò)抑制SLC13A3來(lái)抑制HCC細(xì)胞活力。
  
  為了確定ACA是否與SLC13A3基因抑制具有相似的作用，研究人員分析了ACA介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的潛在機(jī)制。ACA對(duì)細(xì)胞凋亡沒(méi)有顯著影響，ACA的生長(zhǎng)抑制作用可以通過(guò)抑制自噬和鐵死亡來(lái)緩解，但不能通過(guò)抑制壞死（NSA）或凋亡（Z-VAD-FMK）來(lái)緩解。ACA誘導(dǎo)的鐵死亡進(jìn)一步通過(guò)升高脂質(zhì)ROS（C11-BODIPY熒光）得到證實(shí)。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)分析顯示，ACA以劑量依賴的方式誘導(dǎo)自噬（降低pmTOR和P62，增加ATG5和LC3B）和鐵死亡（降低FTH1，增加TfR1）的生物標(biāo)志物。此外，ACA與索拉非尼在HepG2和SNU398細(xì)胞的細(xì)胞存活和克隆形成方面顯示出協(xié)同作用。
  
  ACA抑制β連環(huán)蛋白激活的肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)
  
  接下來(lái)，研究人員研究了ACA在體內(nèi)對(duì)小鼠的作用。在正常C57BL/6 N或裸小鼠BALB/C中，ACA未引起明顯的毒性反應(yīng)。ACA（30 mg/kg，每隔一天腹腔注射）在裸小鼠BALB/C中有效地抑制了皮下HepG2異種移植物的生長(zhǎng)，與索拉非尼呈協(xié)同作用。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)和IHC分析顯示，ACA在HepG2異種移植物中誘導(dǎo)了自噬和鐵死亡。為了進(jìn)一步研究ACA對(duì)β-連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的肝癌的影響，從注射c-Met/β-連環(huán)蛋白和AKT/β-連環(huán)蛋白質(zhì)粒的第4周開(kāi)始，將30 mg/kg的ACA腹腔注射給C57BL/6 N小鼠。IHC和蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)分析顯示，ACA誘導(dǎo)了自噬（增加了ATG5和LC3B；降低了pmTOR和P62）和鐵死亡（增加了4HNE和TfR1；降低了FTH1）。這些發(fā)現(xiàn)表明，ACA對(duì)β-連環(huán)蛋白激活的肝癌具有與基因抑制SLC13A3相似的作用。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究強(qiáng)調(diào)了SLC13A3在β-catenin激活的肝癌中調(diào)節(jié)鐵死亡的重要性。需要澄清的是，研究人員不是在暗示只有β-catenin激活的肝癌對(duì)SLC13A3抑制敏感。相反，研究人員認(rèn)為β-catenin激活的肝癌將對(duì)SLC13A3抑制表現(xiàn)出特異性敏感性。抑制SLC13A3是一種有前景的靶向肝癌β-catenin信號(hào)通路的策略，且不會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。
  
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