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  浙江大學周天華/謝珊珊團隊：揭示胃癌抑制新機制
  
  2024-08-27 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  8月23日，浙江大學周天華/謝珊珊研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“PUS7-dependent pseudouridylation of ALKBH3 mRNA inhibits gastric cancer progression”，本研究結果表明，與癌旁組織相比，PUS7在胃癌組織中顯著降低。功能分析表明，PUS7通過其催化活性抑制胃癌細胞增殖和腫瘤生長。此外，PUS7通過假尿苷修飾U696位點來提高ALKBH3 mRNA的翻譯效率，從而抑制腫瘤生長。重要的是，ALKBH3在胃癌中具有腫瘤抑制作用，其表達與腫瘤組織中PUS7的水平密切相關。這些發(fā)現突顯了mRNA假尿苷化在癌癥生物學中的潛在重要性，并為胃癌治療提供了一個潛在靶點。
  
  背景知識
  
  假尿苷化是RNA中常見的修飾之一，在多種細胞過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。RNA假尿苷化可以增強堿基堆積，改善堿基配對，并使糖磷酸骨架變得堅硬，從而導致RNA結構發(fā)生改變，調節(jié)基因表達。之前的研究主要關注tRNAs、rRNAs和snRNAs中的假尿苷（Ψ）位點，這些位點含量豐富，因此更容易通過生化方法進行鑒定。rRNAs和tRNAs中假尿苷沉積的失調已被與多種生物學過程聯系在一起，包括腫瘤發(fā)生。近期在mRNA上廣泛定位假尿苷的進展揭示了其在mRNA靶標中的存在。然而，mRNA假尿苷化的生物學功能仍然鮮為人知。
  
  假尿苷化是由尿苷(U)的特異性異構化反應催化，由假尿苷合成酶(PUS)所介導。PUS酶被分為六類：TruA、TruB、TruD、RsuA、RluA和Pus10。其中，PUS7是唯一已知的TruD家族成員。PUS7介導的Ψ修飾參與各種生物學過程，包括癌癥發(fā)生，通過修飾Ψ來修飾tRNAs。PUS7的失活會損害胚胎干細胞中由tRF介導的翻譯調節(jié)，導致蛋白質合成增加和胚層分化缺陷。PUS7已被證實通過PUS7依賴的tRNA修飾促進膠質母細胞瘤干細胞的腫瘤發(fā)生。PUS7還通過上調LASP1(LIM和SH3蛋白1)促進結直腸癌細胞的轉移，而與PUS7的催化活性無關。近期的研究發(fā)現，PUS7可以在哺乳動物細胞的mRNA上進行假尿苷化修飾。盡管如此，PUS7介導的mRNA假尿苷化功能仍不清楚。
  
  PUS7通過其Ψ合酶活性抑制胃癌細胞增殖
  
  為了確定PUS7在胃癌發(fā)生中的作用，研究人員首先檢測了人胃癌細胞株中PUS7蛋白的水平。結果表明，PUS7在MKN45細胞中高表達，而在AGS細胞中低表達。由于三維(3D)細胞培養(yǎng)比二維培養(yǎng)在生物學上與生物體更相關，研究人員使用3D集落形成實驗檢測PUS7對胃癌細胞增殖的影響。數據顯示，用短發(fā)夾rna (shrna)敲除PUS7顯著增加MKN45細胞的集落形成能力。挽救實驗顯示，PUS7的異位表達顯著減弱了增強的MKN45細胞增殖能力。進一步的遷移和侵襲實驗顯示，敲除PUS7后，MKN45細胞的遷移和侵襲能力顯著增加。同時，過表達PUS7可恢復PUS7缺陷細胞增加的遷移和侵襲表型。PUS7作為抑癌基因抑制胃癌的增殖、遷移和侵襲。
  
  為了研究PUS7在胃癌細胞生長中的作用是否依賴于其Ψ合酶活性，研究人員構建了一個催化失活的PUS7突變體(PUS7- d294a)。在PUS7敲除的細胞中，野生型PUS7的異位表達顯著恢復了細胞的增殖表型，而突變型PUS7的異位表達則不能。此外，過表達野生型PUS7可顯著降低AGS細胞的集落數，而突變型PUS7- d294a對AGS細胞的增殖無明顯影響。更重要的是，在裸鼠皮下種植實驗中，野生型PUS7的過表達顯著抑制了AGS細胞的成瘤性，而突變型PUS7- d294a的過表達并沒有顯著抑制AGS細胞的成瘤性。綜上所述，這些發(fā)現表明，PUS7抑制胃癌細胞的增殖和腫瘤生長，這依賴于其催化活性。
  
  PUS7通過ALKBH3抑制胃癌生長
  
  鑒于PUS7能夠抑制胃腫瘤的生長并使ALKBH3 mRNA假尿苷化，因此可以合理地推測ALKBH3可能參與了PUS7在胃癌發(fā)生中的調節(jié)作用。3D克隆形成、遷移和侵襲實驗表明，ALKBH3的缺失顯著增強了MKN45細胞的增殖、遷移和侵襲能力，這一現象在過表達ALKBH3后顯著逆轉。敲除ALKBH3的表型與ALKBH3-缺失細胞的表型相似。此外，過表達ALKBH3顯著抑制了AGS細胞的增殖。當研究人員將MKN45細胞皮下注射到裸鼠體內時，生物發(fā)光成像（BLI）實驗顯示，ALKBH3敲低顯著增加了對照細胞的BLI信號。ALKBH3缺失還導致皮下腫瘤體積和重量的顯著增加。此外，ALKBH3過表達在異種移植小鼠模型中顯著抑制了胃腫瘤的生長。綜上所述，這些結果表明ALKBH3在胃癌中起著腫瘤抑制基因的作用。
  
  ALKBH3抑制胃癌細胞增殖和腫瘤生長
  
  接下來，研究人員進行了挽救實驗，以闡明ALKBH3是否介導了PUS7在胃癌發(fā)生中的功能。數據表明，ALKBH3的異位表達顯著抑制了PUS7敲除誘導的MKN45細胞增殖表型。裸鼠移植瘤模型的BLI實驗顯示，敲除PUS7的MKN45細胞的BLI信號也增加，而這種增加被ALKBH3或PUS7的異位表達顯著逆轉。通過外源性表達ALKBH3或PUS7，去除PUS7的MKN45細胞的肉眼皮下腫瘤明顯減少。綜上所述，這些發(fā)現表明PUS7通過ALKBH3抑制胃癌生長。
  
  胃癌組織中PUS7和ALKBH3的表達顯著相關
  
  為了評估PUS7和ALKBH3表達的臨床相關性，研究人員首先檢測了ALKBH3蛋白在人胃癌組織及其配對的非腫瘤組織中的水平。組織芯片的免疫組化分析顯示，隊列1的胃癌組織中ALKBH3的表達顯著降低。蛋白質免疫印跡實驗證實，與隊列2中相應組織相比，胃癌組織中ALKBH3蛋白顯著降低。此外，研究人員仔細分析了胃癌組織中PUS7和ALKBH3表達的相關性，發(fā)現在兩個隊列的胃癌組織中，PUS7和ALKBH3水平顯著相關。
  
  研究小結
  
  本研究表明，PUS7和ALKBH3在胃癌組織中的表達水平顯著降低。PUS7通過其Ψ催化活性抑制胃癌細胞的增殖和腫瘤生長。重要的是，PUS7通過假尿苷(Ψ)修飾ALKBH3 mRNA，提高其翻譯效率，從而抑制胃癌的生長。這些發(fā)現闡明了ALKBH3 mRNA的PUS7依賴性假尿苷基化在阻止胃癌發(fā)生中的關鍵作用。
  
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