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  張明智團(tuán)隊(duì)：LMP1促進(jìn)T細(xì)胞淋巴瘤的有氧糖酵解
  
  2024-08-23 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月20日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張明智團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“LMP1 enhances aerobic glycolysis in natural killer/T cell lymphoma”的研究論文。本研究首次詳細(xì)描述和定義了LMP1如何影響NKTCL的糖代謝，可能為進(jìn)一步治療提供新的視角。
  
  研究介紹
  
  自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（Natural killer/T cell lymphoma， NKTCL）是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）新分類(lèi)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴增殖和淋巴瘤的亞型，具有高度侵襲性的臨床行為，在亞洲和南美人群中尤為普遍。近幾十年來(lái)，含有L-天冬酰胺酶的治療方案，包括DDGP、改良的SMILE和P-GemOx，已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的指南推薦，以改善臨床預(yù)后。然而，復(fù)發(fā)和難治患者的結(jié)局仍不理想。考慮到NKTCL與EB病毒（EBV）感染的密切關(guān)聯(lián)，靶向EBV為未來(lái)的治療，提供了一種有前途的策略。
  
  代謝通路的重編程被認(rèn)為是腫瘤的重要標(biāo)志，與腫瘤發(fā)生和疾病進(jìn)展有關(guān)。研究表明，EBV及其編碼的LMP1，可以通過(guò)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，來(lái)刺激血管生成，抑制葡萄糖剝奪和代謝，以恢復(fù)對(duì)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的敏感性，并通過(guò)減少單核細(xì)胞遷移和T細(xì)胞活化，以促進(jìn)免疫逃逸。因此，靶向LMP1可能代表了一種通過(guò)干擾有氧糖酵解，來(lái)治療EBV陽(yáng)性惡性腫瘤的有前途的方法。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)通過(guò)代謝測(cè)序結(jié)合mRNA測(cè)序和免疫沉淀（IP）與質(zhì)譜聯(lián)用，探討了LMP1如何促進(jìn)NKTCL的有氧糖酵解。實(shí)驗(yàn)測(cè)定了LMP1及其下游途徑，對(duì)NKTCL細(xì)胞功能和葡萄糖代謝的影響；還分析了NKTCL患者LMP1表達(dá)，與其臨床特征、治療反應(yīng)、預(yù)后、治療前基線(xiàn)較大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）的相關(guān)性。
  
  研究進(jìn)展
  
  非經(jīng)典N(xiāo)F-κB通路的激活，影響NKTCL細(xì)胞中的有氧糖酵解
  
  與OE-LMP1細(xì)胞相比，BAY 11-7082大大降低了葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生。在YT和SNT16細(xì)胞中應(yīng)用BAY 11-7082，可顯著降低ECAR。OE-RelB在NKYS和SNK6細(xì)胞中增加。此外，糖酵解相關(guān)蛋白的表達(dá)，也通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法得到證實(shí)。綜上所述，NF-κB通路的抑制或再激活，會(huì)影響NKTCL細(xì)胞的有氧糖酵解。
  
  A 檢測(cè)并分析了抑制NF-κB通路的相對(duì)葡萄糖攝取。B 在抑制NF-κB通路的情況下，檢測(cè)和分析相對(duì)乳酸的產(chǎn)生。C 檢測(cè)并分析相對(duì)葡萄糖攝取與NF-κB通路的再激活。D 檢測(cè)和分析相對(duì)乳酸的產(chǎn)生與NF-κB通路的再激活。通過(guò)糖酵解應(yīng)激法檢測(cè)E ECAR，抑制NF-κB通路。F 糖酵解、糖酵解能力和糖酵解儲(chǔ)備，在抑制NF-κB通路的情況下進(jìn)行分析。通過(guò)糖酵解應(yīng)激法檢測(cè)G ECAR，NF-κB通路再激活。H 糖酵解、糖酵解能力和糖酵解儲(chǔ)備與NF-κB通路的再激活進(jìn)行了分析。I 通過(guò)Western blotting檢測(cè)糖酵解相關(guān)蛋白的相對(duì)蛋白表達(dá)，抑制NF-κB通路。J 通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)糖酵解相關(guān)蛋白的表達(dá)，并激活NF-κB通路。NKTCL自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤，OE-RelB過(guò)表達(dá)RelB，ECAR細(xì)胞外酸化率，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
  
  非經(jīng)典N(xiāo)F-κB通路的激活和有氧糖酵解，影響NKTCL細(xì)胞的侵襲性生物學(xué)功能
  
  抑制NF-κB通路，顯著抑制了NKTCL細(xì)胞的增殖。OE-RelB減弱了由shLMP1引起的NKTCL細(xì)胞增殖的減少，shLMP1也受到2-DG（一種有氧糖酵解抑制劑）的抑制。此外，BAY 11-7082降低了NKTCL細(xì)胞中吉西他濱的敏感性。OE-RelB促進(jìn)了吉西他濱的敏感性，而2-DG處理則抑制了吉西他濱的敏感性。綜上所述，非經(jīng)典N(xiāo)F-κB通路的激活和有氧糖酵解，影響LMP1調(diào)節(jié)的NKTCL細(xì)胞的增殖和發(fā)育。
  
  A CCK-8檢測(cè)細(xì)胞增殖，抑制NF-κB通路。CCK-8檢測(cè)B細(xì)胞增殖，重新激活NF-κB通路，并抑制糖酵解。C 通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制NF-κB通路。D 通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，重新激活NF-κB通路并抑制糖酵解。CCK-8檢測(cè)吉西他濱敏感性，抑制NF-κB通路。CCK-8檢測(cè)F吉西他濱敏感性，重新激活NF-κB通路，并抑制糖酵解。NKTCL自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤，CCK-8細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，
  
  研究結(jié)論
  
  LMP1高表達(dá)在體外和體內(nèi)，均能促進(jìn)NKTCL細(xì)胞增殖，與異種移植小鼠組織中Ki67的表達(dá)，呈正相關(guān)。LMP1抑制饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并降低NKTCL細(xì)胞的吉西他濱敏感性。研究結(jié)果表明，LMP1影響NKTCL細(xì)胞的腫瘤發(fā)生和發(fā)育，并可作為NKTCL患者風(fēng)險(xiǎn)分層、治療反應(yīng)和預(yù)后的指標(biāo)。
  
  與LMP1陰性細(xì)胞相比，LMP1陽(yáng)性NKTCL細(xì)胞，表現(xiàn)出更大的葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生。ECAR受到LMP1表達(dá)的影響。在NKTCL患者中，異常高的LMP1表達(dá)，伴隨著更大的SUVmax。從機(jī)制上講，一些研究表明，LMP1通過(guò)調(diào)節(jié)致癌信號(hào)通路，參與表觀遺傳過(guò)程和激活鼻咽癌中的葡萄糖代謝酶，來(lái)促進(jìn)有氧糖酵解。
  
  在NF-κB通路的抑制下，NKTCL細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)有氧糖酵解的抑制，包括葡萄糖攝取、乳酸生成和ECAR的降低，而OE-RelB細(xì)胞對(duì)有氧糖酵解有促進(jìn)作用。抑制NF-κB通路，可以抑制NKTCL細(xì)胞的侵襲行為，而OE-RelB細(xì)胞的抑制，可以恢復(fù)這些行為。此外，添加糖酵解抑制劑2-DG，可顯著抑制生物細(xì)胞功能。
  
  綜上所述，本研究首次揭示了LMP1在促進(jìn)NKTCL有氧糖酵解和侵襲性生物學(xué)功能中的作用和詳細(xì)機(jī)制。研究結(jié)果揭示了病毒感染對(duì)NKTCL患者代謝異常的影響，為NKTCL患者的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展提供了更多新的理解，為NKTLL的治療提供了廣闊的前景。
  
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