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  李亞棟院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)高活性酶，為癌癥治療帶來新希望
  
  2024-07-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月22日，清華大學(xué)化學(xué)系李亞棟院士團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Enhancing radiation-resistance and peroxidase-like activity of single-atom copper nanozyme via local coordination manipulation”的研究論文。在本研究中，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種強(qiáng)大的CuN3-SAzyme，其產(chǎn)生的酶活性和動(dòng)力學(xué)，遠(yuǎn)高于CuN4-SAzyme和CuOx納米酶。
  
  研究背景
  
  通常，暴露于X射線和γ射線等輻射的天然酶，會(huì)在其結(jié)構(gòu)中發(fā)生永久性改變，從而通過直接和間接作用，在一定程度上導(dǎo)致其失活。由于水占大多數(shù)生物組織成分的近80%，因此，X射線可以電離水分子以破壞氫氧鍵，從而產(chǎn)生一系列化學(xué)反應(yīng)性物質(zhì)。這些物質(zhì)擴(kuò)散到天然酶的表面，通過化學(xué)反應(yīng)破壞其生化結(jié)構(gòu)。同時(shí)，X射線還可以與天然酶的原子相互作用，導(dǎo)致一系列物理和化學(xué)事件，終導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)變化，甚至化學(xué)修飾。X射線和γ射線對天然酶的滅活，極大地阻礙了它們的各種應(yīng)用。當(dāng)前研究的一個(gè)主要核心問題，是開發(fā)具有優(yōu)異抗輻射性和優(yōu)越酶活性的人工酶，旨在解決天然酶在放射治療中實(shí)際應(yīng)用的局限性。
  
  納米酶具有內(nèi)在的酶模擬活性，結(jié)合了生物催化劑和納米材料的優(yōu)點(diǎn)，賦予了天然酶之外的獨(dú)特能力，包括低成本、高穩(wěn)定性和易于儲(chǔ)存。人們已經(jīng)集中精力了解這些納米酶，用于從體外到體內(nèi)的腫瘤診斷和治療。為了進(jìn)一步增強(qiáng)酶活性，科學(xué)界研究了具有可設(shè)計(jì)幾何結(jié)構(gòu)和優(yōu)化原子利用率的單原子納米酶（SAzymes），通過從細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)產(chǎn)生治療物質(zhì)，來進(jìn)行酶治療。另一方面，碳材料對輻射損傷具有很強(qiáng)的抵抗力，并可作為SAzymes的基質(zhì)，使其在X射線，甚至高能γ射線照射下，具有很高的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種強(qiáng)大的CuN3-SAzyme，其產(chǎn)生的酶活性和動(dòng)力學(xué)，遠(yuǎn)高于CuN4-SAzyme和CuOx納米酶。此外，CuN3-SAzyme在暴露于X射線時(shí)，比天然過氧化物酶更穩(wěn)定，其可接受的輻射劑量高達(dá)500Gy。有趣的是，X射線的引入，可以增強(qiáng)CuN3-SAzyme的過氧化物酶樣活性和動(dòng)力學(xué)。結(jié)合卓越的抗輻射性和出色的酶活性，CuN3-SAzyme可用于增強(qiáng)放射酶治療，以解決天然酶應(yīng)用面臨的關(guān)鍵問題。
  
  研究進(jìn)展
  
  CuN3-SAzyme的抗輻射特性
  
  酶在放療過程中，需要良好的抗X射線能力，才能維持其結(jié)構(gòu)和活性，從而增強(qiáng)治療效果。在很寬的溫度和PH值范圍內(nèi)，團(tuán)隊(duì)觀察到CuN3-SAzyme具有高酶活性（≥80%），而沒有實(shí)質(zhì)性的形態(tài)變化。這表明，CuN3-SAzyme與天然HRP相比，對PH值具有更好的耐受性和更高的溫度穩(wěn)定性。更有趣的是，在PH3.54時(shí)，CuN3-SAzyme對輻射，顯著增強(qiáng)其過氧化物酶樣活性。
  
  團(tuán)隊(duì)觀察到，天然HRP的酶活性在X射線輻射后，急劇下降，在輻射劑量大于50Gy時(shí)趨于零。CuN3-SAzyme在X射線輻射后，其過氧化物酶樣活性或動(dòng)力學(xué)參數(shù)，沒有顯著降低，輻射劑量高達(dá)100Gy。并且，其在進(jìn)一步輻射（500 Gy）時(shí)，僅檢測到10%的降低。此外，CuN3-SAzyme的酶活性，即使在幾次輻射周期后，也不會(huì)減少。CuN3-SAzyme的形貌和化學(xué)結(jié)構(gòu)，或其酶動(dòng)力學(xué)，均未發(fā)生變化。這些結(jié)果表明，CuN3-SAzyme比天然酶更能抵抗X射線，可以有效地重復(fù)使用和循環(huán)，而不會(huì)明顯損失酶活性。這些特性對于各種應(yīng)用都至關(guān)重要，特別是對于非常需要抗輻射性和良好可回收性的放射治療。
  
  CuN3-SAzyme的抗輻射性，主要由于以下原因。1.CuN3-SAzyme各活性位點(diǎn)，只包含1個(gè)Cu原子和3個(gè)N原子，它們之間的相互作用足夠強(qiáng)。這意味著CuN3-SAzyme活性位點(diǎn)，不僅可以保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，還可以保持構(gòu)象穩(wěn)定性。相比之下，天然HRP的活性中心包含較多的原子和基團(tuán)，其相互作用不僅包括較強(qiáng)的化學(xué)鍵，還包括較弱的氫鍵和分子間相互作用。在X射線照射下，這些較弱的相互作用很容易被破壞，導(dǎo)致活性中心轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麡?gòu)型，并失去其原有的酶活性。由X射線輻射引起的電子和電離，可以進(jìn)一步加劇這種不穩(wěn)定性。2.CuN3-SAzyme中Cu含量低。這意味著穿透納米酶的短波長X射線光子，與碳結(jié)構(gòu)相互作用的概率很高，與CuN相互作用的概率非常低。相比之下，天然HRP的活性中心，比CuN3-SAzyme占據(jù)的空間大得多。其活性中心所采用的構(gòu)象的穩(wěn)定性，還取決于其周圍環(huán)境的尺寸。X射線光子可以很容易地?fù)糁信c天然酶的功能相關(guān)的一些成分，從而破壞構(gòu)象的穩(wěn)定性，并降低其酶活性。這些結(jié)果證明了，錨定CuN3-SAzyme納米結(jié)構(gòu)上的活性部分，使CuN3-SAzyme對X射線的抗輻射性更強(qiáng)。這一概念，可以進(jìn)一步擴(kuò)展到，制造其他抗輻射的酶。此外，CuN3-SAzyme還對γ射線（鈷-60源，平均光子能量為1.25 MeV）具有抗輻射性，其酶活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)，沒有顯著變化。
  
  CuN3-SAzyme的表征。
  
  CuN3-SAzyme協(xié)同抑制腫瘤生長
  
  CuN3-SAzyme對腫瘤細(xì)胞，具有有效和選擇性的抑制能力。暴露于808nm近紅外光后，CuN3-SAzyme的IC50值，隨著808nm NIR 光功率密度的增加而逐漸增強(qiáng)。CuN3-SAzyme加808nm NIR光和X射線的共輻照，誘導(dǎo)了菌落形成的較佳抑制能力，并且這種增強(qiáng)的抑制效率是濃度依賴性的。CuN3-SAzyme能夠在細(xì)胞水平上，催化產(chǎn)生更自由基的氧（ROS），以殺死癌細(xì)胞。
  
  CuN3-SAzyme的ROS相關(guān)細(xì)胞毒性，通過分析細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)一步解決，包括DNA雙鏈斷裂（DSBs）和線粒體膜電位損失。在CuN3-SAzyme中，觀察到線粒體膜電位的濃度依賴性損失。當(dāng)用808nm NIR光和X射線進(jìn)一步照射時(shí)，CuN3-SAzyme處理的4T1細(xì)胞和綠色熒光完全消失。這證實(shí)了線粒體膜的強(qiáng)烈損傷，同時(shí)，其伴隨著細(xì)胞色素釋放到胞質(zhì)溶膠中，并誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。
  
  這些結(jié)果表明，CuN3-SAzyme在體內(nèi)可有效抑制4T1腫瘤生長，主要是由于輻射增強(qiáng)的過氧化物酶樣活性，使內(nèi)源性H能夠產(chǎn)生更多的ROS2O2，以及通過CuN3-SAzyme修正缺氧微環(huán)境介導(dǎo)的光熱效應(yīng)。
  
  CuN3-SAzyme在不同劑量注射下（5和10mg kg?1用于瘤內(nèi)注射，10和20mg kg?1用于皮下注射），表現(xiàn)出良好的血液相容性，沒有紅細(xì)胞損傷。除腫瘤外，注射后第14天，在心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟等主要器官中，未觀察到全身炎癥或組織損傷。血常規(guī)檢測和生化指標(biāo)的水平，落在未處理小鼠的參考范圍內(nèi)。這些數(shù)據(jù)表明，CuN3-SAzyme對局部給藥是安全的，可以用作有效的癌癥治療劑。
  
  CuN3-SAzyme的體外和體內(nèi)增強(qiáng)放射酶治療。
  
  研究結(jié)論
  
  團(tuán)隊(duì)從理論上證明并通過實(shí)驗(yàn)，開發(fā)了一種CuN3-SAzyme，具有更高的酶活性。CuN3-SAzyme通過調(diào)節(jié)Cu-Nx，協(xié)調(diào)結(jié)構(gòu)。引入包括808nm NIR光和X射線在內(nèi)的外場，可以顯著提高CuN3-SAzyme的酶活性和動(dòng)力學(xué)。此外，CuN3-SAzyme在反復(fù)X射線照射和高劑量照射后相當(dāng)穩(wěn)定，其酶活性沒有顯著降低，因此，其對X射線表現(xiàn)出優(yōu)異的抗輻射性。CuN3-SAzyme可以通過增強(qiáng)的放射酶方式，完全根除癌細(xì)胞，并顯著減少對正常組織的損傷。這種簡單而有價(jià)值的配位工程策略，不僅為酶活性優(yōu)異、輻射抗性高的酶的開發(fā)和優(yōu)化，提供了新的見解；而且，它可以通過增強(qiáng)放射酶治療，擴(kuò)展到腫瘤等多種疾病的治療，為酶學(xué)應(yīng)用開辟了新的前景和突破。
  
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