性欧美毛茸茸在线视频,国产福利AV,成人岛国人妻视频在线播放

- 按科技分類
  
  團隊新發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)遞質(zhì)降鈣素或成為抑制甲狀腺髓樣癌的關鍵
  
  2024-07-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年7月19日，中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科肖海鵬團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“The neurotransmitter calcitonin gene-related peptide shapes an immunosuppressive microenvironment in medullary thyroid cancer”的研究論文。本研究提供了對MTC免疫抑制微環(huán)境的見解，并提出CGRP受體，可以作為潛在的治療靶點。
  
  研究背景
  
  神經(jīng)免疫學是一個新興領域，它連接了兩個主要系統(tǒng)，即神經(jīng)系統(tǒng)和免疫。神經(jīng)免疫學的新進展，揭示了神經(jīng)遞質(zhì)在癌癥進展中的腫瘤促進功能。例如，黑色素瘤中的傷害感受器神經(jīng)元，通過釋放降鈣素基因相關肽（CGRP），促進腫瘤浸潤性T細胞的耗竭。
  
  神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）可能是研究神經(jīng)遞質(zhì)在人類腫瘤中潛在作用的合適模型。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是常見于肺、胃腸道和甲狀腺的上皮性惡性腫瘤，可分泌各種類型的激素和神經(jīng)遞質(zhì)，如胰島素、5-羥色胺、降鈣素和CGRP4。甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。與最常見的甲狀腺狀癌（PTC）不同，其5年生存率超過90%。美國甲狀腺協(xié)會建議，使用多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）凡德他尼和卡博替尼治療晚期MTC。然而，TKI治療伴隨著顯著的高不良反應發(fā)生率（38.9-72%），以及對長期治療的耐藥性這一常見問題，需要長期隨訪和更深入的機制研究。因此，研究MTC的新治療靶點至關重要。
  
  CGRP是降鈣素的轉(zhuǎn)錄剪接產(chǎn)物，已在MTC的腫瘤和外周血清中發(fā)現(xiàn)。然而，人們對CGRP如何影響MTC微環(huán)境知之甚少。Pozdeyev在2020年發(fā)表的一項使用mIHC的研究表明，MTC中49%的原發(fā)性病變，表現(xiàn)出免疫浸潤（大部分分散或聚集在腫瘤周圍，14.6%的病例在腫瘤內(nèi)觀察到）。
  
  在本研究中，團隊對7名MTC患者和8名PTC患者的腫瘤、鄰近正常甲狀腺組織和外周血單核細胞（PBMC），進行了單細胞RNA測序分析，報告了單細胞分辨率下MTC的免疫抑制微環(huán)境。惡性細胞分泌CGRP可以通過阻礙負調(diào)節(jié)因子克虜伯樣因子2（KLF2）的下調(diào)，來破壞瘤內(nèi)樹突狀細胞（DC）的發(fā)育。目前的研究，提供了對MTC免疫抑制微環(huán)境的見解，以及神經(jīng)遞質(zhì)CGRP對腫瘤影響的人類證據(jù)，提出了CGRP受體作為MTC的有前途的治療靶點。
  
  研究進展
  
  人類甲狀腺癌單細胞景觀顯示，
  
  MTC中的免疫浸潤率低
  
  為了生成人類甲狀腺癌腫瘤微環(huán)境的全面轉(zhuǎn)錄譜，團隊對腫瘤組織進行了單細胞RNA測序，并配對了15名初治患者的正常甲狀腺組織，包括7名MTC和8名PTC。團隊對來自腫瘤和鄰近正常組織的228,400個細胞，進行了無監(jiān)督聚類和均勻流形近似和投影（UMAP）分析。使用每個簇的特征基因，包括眾所周知的注釋標記，團隊鑒定了主要細胞類型，包括T細胞、B細胞、血漿、髓樣細胞、增殖細胞、濾泡上皮細胞、濾泡旁細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞。團隊還分析了從10份外周血樣本中分離的細胞。
  
  甲狀腺分化評分（TDS）計算，驗證了PTC腫瘤細胞的分化程度低于正常濾泡上皮細胞，表明腫瘤細胞在腫瘤發(fā)生中經(jīng)歷了去分化。
  
  根據(jù)PTC和MTC之間主要細胞類型的富集比分析，團隊發(fā)現(xiàn)，包括T細胞、B細胞、血漿和髓樣細胞在內(nèi)的所有免疫細胞均優(yōu)先分布于PTC，基底細胞在MTC中表現(xiàn)出相對富集。轉(zhuǎn)錄組學分析還表明，與隊列或癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）隊列的PTC相比，MTC的免疫浸潤評分顯著降低，表明免疫細胞分布較少。使用免疫組化（IHC）染色，與PTC相比，在MTC腫瘤區(qū)域發(fā)現(xiàn)的CD45細胞更少。與腫瘤相比，來自PTC或MTC患者的外周血樣本具有相似的免疫細胞組成，這表明在腫瘤中觀察到的不同微環(huán)境，不歸因于全身免疫疾病。單細胞圖譜表明，MTC可以被識別為一種免疫“冷”腫瘤。
  
  人類甲狀腺癌單細胞景觀顯示MTC的免疫浸潤率低
  
  受CGRP影響的功能失調(diào)的DC，
  
  負責誘導MTC中CD8 T細胞的抑制特性
  
  團隊進行了涉及CGRP和CD8T細胞的體外實驗，以探討MTC微環(huán)境中CD8 T細胞的特性，是否直接受到CGRP的影響。結(jié)果顯示，長期暴露于CGRP，不影響T細胞增殖或其功能分子的表達。
  
  巨噬細胞也是一個重要的髓系細胞群，具有除DC以外的抗原呈遞和免疫調(diào)節(jié)作用。CCL18巨噬細胞可能是一種具有一定免疫抑制功能的亞型，因為它們的免疫抑制相關基因得分在3種亞型中最高。所有3種亞型的巨噬細胞，在PTC腫瘤中都相對更豐富。MTC中巨噬細胞的M1和M2評分均略低于PTC。兩種類型的腫瘤之間巨噬細胞缺乏顯著差異，這表明巨噬細胞可能不是原代細胞群，導致MTC和PTC的免疫反應顯著不同。
  
  DC在細胞比例、抗原呈遞和共刺激功能方面，與CD8 T細胞活化水平呈正相關的細胞群。功能失調(diào)的DC，可能是T細胞反應減弱的原因。CGRP在腫瘤中的表達水平，與免疫微環(huán)境中DCs的免疫浸潤評分、細胞毒性評分、CD8 T細胞耗竭評分和共刺激功能評分呈負相關。綜上所述，團隊揭示了受CGRP影響的功能失調(diào)的DC，在塑造MTC免疫抑制微環(huán)境中的關鍵作用。
  
  受CGRP影響的功能失調(diào)的DC負責誘導MTC中CD8 T細胞的抑制特性。
  
  研究結(jié)論
  
  在本研究中，團隊繪制了MTC的綜合單細胞景觀，揭示了免疫抑制微環(huán)境。此外，團隊證明了CGRP可以破壞腫瘤內(nèi)DC的發(fā)育，并報告了CGRP在DC發(fā)育過程中，阻止負調(diào)節(jié)因子KLF2下調(diào)的機制。
  
  在本研究中，團隊展示了MTC的全面單細胞景觀，與PTC以及其他一些常見癌癥和已知的“免疫感冒”癌癥相比，MTC中的免疫浸潤較低，這與之前MTC IHC研究中，淋巴細胞數(shù)量的減少一致。眾所周知，根據(jù)免疫細胞浸潤的模式，腫瘤的免疫微環(huán)境，可以表征為發(fā)炎（高免疫浸潤）、寒冷（低免疫浸潤）和排除（免疫浸潤僅位于腫瘤邊緣）表型。MTC腫瘤中所有類型的免疫細胞均減少，但與鄰近的正常組織相比，仍觀察到增加。這表明MTC是一種“免疫冷”腫瘤，而不是抑制免疫細胞功能和通過外周基質(zhì)細胞遷移的“免疫排斥”腫瘤。
  
  為了研究CGRP在免疫調(diào)節(jié)中的作用，團隊進行了細胞間通訊分析和多免疫組織化學染色，發(fā)現(xiàn)腫瘤產(chǎn)生的CGRP，通過CGRP受體CALCRL影響DC。團隊發(fā)現(xiàn)，來自MTC的DC中cAMP通路的激活水平較高，并通過無監(jiān)督重聚對DC進行進一步研究，揭示了MTC中DC的功能失調(diào)和耐受狀態(tài)，其特征是與PTC相比，抗原呈遞和共刺激功能降低。MTC中DCs的發(fā)展，與PTC中DCs的發(fā)展有很大不同，表明CGRP可能驅(qū)動DCs的異常發(fā)展。使用CellOracle進一步分析，揭示了關鍵轉(zhuǎn)錄因子KLF2在DCs異常發(fā)育軌跡中的變化。KLF2表達隨著DC的正常發(fā)育過程逐漸降低，正如在PTC中觀察到的那樣。相比之下，MTC中KLF2表達水平的下降速度要慢得多。在從單核細胞到DCs的分化過程中，KLF2迅速下調(diào)，而CGRP的存在減緩了KLF2的丟失，并最終破壞了感受態(tài)DCs的發(fā)育。當團隊使用cAMP抑制劑SQ22536抑制下游cAMP通路激活時，CGRP影響的KLF2表達降低，抑制的DC功能恢復。
  
  團隊的研究結(jié)果為MTC提供了轉(zhuǎn)化相關性，因為它將支持RET激酶抑制劑與RET突變MTC免疫檢查點抑制劑聯(lián)合試驗的基本原理。另一方面，值得注意的是，團隊還發(fā)現(xiàn)，CGRP受體拮抗劑Rimegepant可以阻斷CGRP的作用，并恢復功能性DC。Rimegepant是美國食品和藥物管理局（FDA）批準的用于預防和治療偏頭痛癥狀的藥物。在臨床實踐中，它被認為耐受性良好且安全。除MTC外，據(jù)報道CGRP在其他類型的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（如小細胞肺癌、嗜鉻細胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌）中也有表達。因此，了解CGRP是否也調(diào)節(jié)這些腫瘤的微環(huán)境，將是很有趣的。
  
  總之，團隊生成了全面的MTC單細胞圖譜，證明了神經(jīng)遞質(zhì)CGRP在塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的關鍵作用。值得注意的是，CGRP通過激活cAMP通路和防止轉(zhuǎn)錄因子KLF2的丟失，來驅(qū)動腫瘤內(nèi)DC的異常發(fā)展。這些結(jié)果可能有助于開發(fā)有效的MTC療法，并為CGRP在神經(jīng)系統(tǒng)外的功能，提供人類證據(jù)。
  
  聲明：本文版權歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險公司

推薦名醫(yī)