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  團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)遞質(zhì)降鈣素或成為抑制甲狀腺髓樣癌的關(guān)鍵
  
  2024-07-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月19日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科肖海鵬團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“The neurotransmitter calcitonin gene-related peptide shapes an immunosuppressive microenvironment in medullary thyroid cancer”的研究論文。本研究提供了對(duì)MTC免疫抑制微環(huán)境的見解，并提出CGRP受體，可以作為潛在的治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  神經(jīng)免疫學(xué)是一個(gè)新興領(lǐng)域，它連接了兩個(gè)主要系統(tǒng)，即神經(jīng)系統(tǒng)和免疫。神經(jīng)免疫學(xué)的新進(jìn)展，揭示了神經(jīng)遞質(zhì)在癌癥進(jìn)展中的腫瘤促進(jìn)功能。例如，黑色素瘤中的傷害感受器神經(jīng)元，通過釋放降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP），促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的耗竭。
  
  神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）可能是研究神經(jīng)遞質(zhì)在人類腫瘤中潛在作用的合適模型。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是常見于肺、胃腸道和甲狀腺的上皮性惡性腫瘤，可分泌各種類型的激素和神經(jīng)遞質(zhì)，如胰島素、5-羥色胺、降鈣素和CGRP4。甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。與最常見的甲狀腺狀癌（PTC）不同，其5年生存率超過90%。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)建議，使用多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）凡德他尼和卡博替尼治療晚期MTC。然而，TKI治療伴隨著顯著的高不良反應(yīng)發(fā)生率（38.9-72%），以及對(duì)長(zhǎng)期治療的耐藥性這一常見問題，需要長(zhǎng)期隨訪和更深入的機(jī)制研究。因此，研究MTC的新治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。
  
  CGRP是降鈣素的轉(zhuǎn)錄剪接產(chǎn)物，已在MTC的腫瘤和外周血清中發(fā)現(xiàn)。然而，人們對(duì)CGRP如何影響MTC微環(huán)境知之甚少。Pozdeyev在2020年發(fā)表的一項(xiàng)使用mIHC的研究表明，MTC中49%的原發(fā)性病變，表現(xiàn)出免疫浸潤(rùn)（大部分分散或聚集在腫瘤周圍，14.6%的病例在腫瘤內(nèi)觀察到）。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)對(duì)7名MTC患者和8名PTC患者的腫瘤、鄰近正常甲狀腺組織和外周血單核細(xì)胞（PBMC），進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，報(bào)告了單細(xì)胞分辨率下MTC的免疫抑制微環(huán)境。惡性細(xì)胞分泌CGRP可以通過阻礙負(fù)調(diào)節(jié)因子克虜伯樣因子2（KLF2）的下調(diào)，來破壞瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DC）的發(fā)育。目前的研究，提供了對(duì)MTC免疫抑制微環(huán)境的見解，以及神經(jīng)遞質(zhì)CGRP對(duì)腫瘤影響的人類證據(jù)，提出了CGRP受體作為MTC的有前途的治療靶點(diǎn)。
  
  研究進(jìn)展
  
  人類甲狀腺癌單細(xì)胞景觀顯示，
  
  MTC中的免疫浸潤(rùn)率低
  
  為了生成人類甲狀腺癌腫瘤微環(huán)境的全面轉(zhuǎn)錄譜，團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序，并配對(duì)了15名初治患者的正常甲狀腺組織，包括7名MTC和8名PTC。團(tuán)隊(duì)對(duì)來自腫瘤和鄰近正常組織的228,400個(gè)細(xì)胞，進(jìn)行了無監(jiān)督聚類和均勻流形近似和投影（UMAP）分析。使用每個(gè)簇的特征基因，包括眾所周知的注釋標(biāo)記，團(tuán)隊(duì)鑒定了主要細(xì)胞類型，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、血漿、髓樣細(xì)胞、增殖細(xì)胞、濾泡上皮細(xì)胞、濾泡旁細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。團(tuán)隊(duì)還分析了從10份外周血樣本中分離的細(xì)胞。
  
  甲狀腺分化評(píng)分（TDS）計(jì)算，驗(yàn)證了PTC腫瘤細(xì)胞的分化程度低于正常濾泡上皮細(xì)胞，表明腫瘤細(xì)胞在腫瘤發(fā)生中經(jīng)歷了去分化。
  
  根據(jù)PTC和MTC之間主要細(xì)胞類型的富集比分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、血漿和髓樣細(xì)胞在內(nèi)的所有免疫細(xì)胞均優(yōu)先分布于PTC，基底細(xì)胞在MTC中表現(xiàn)出相對(duì)富集。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析還表明，與隊(duì)列或癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）隊(duì)列的PTC相比，MTC的免疫浸潤(rùn)評(píng)分顯著降低，表明免疫細(xì)胞分布較少。使用免疫組化（IHC）染色，與PTC相比，在MTC腫瘤區(qū)域發(fā)現(xiàn)的CD45細(xì)胞更少。與腫瘤相比，來自PTC或MTC患者的外周血樣本具有相似的免疫細(xì)胞組成，這表明在腫瘤中觀察到的不同微環(huán)境，不歸因于全身免疫疾病。單細(xì)胞圖譜表明，MTC可以被識(shí)別為一種免疫“冷”腫瘤。
  
  人類甲狀腺癌單細(xì)胞景觀顯示MTC的免疫浸潤(rùn)率低
  
  受CGRP影響的功能失調(diào)的DC，
  
  負(fù)責(zé)誘導(dǎo)MTC中CD8 T細(xì)胞的抑制特性
  
  團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了涉及CGRP和CD8T細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)，以探討MTC微環(huán)境中CD8 T細(xì)胞的特性，是否直接受到CGRP的影響。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期暴露于CGRP，不影響T細(xì)胞增殖或其功能分子的表達(dá)。
  
  巨噬細(xì)胞也是一個(gè)重要的髓系細(xì)胞群，具有除DC以外的抗原呈遞和免疫調(diào)節(jié)作用。CCL18巨噬細(xì)胞可能是一種具有一定免疫抑制功能的亞型，因?yàn)樗鼈兊拿庖咭种葡嚓P(guān)基因得分在3種亞型中最高。所有3種亞型的巨噬細(xì)胞，在PTC腫瘤中都相對(duì)更豐富。MTC中巨噬細(xì)胞的M1和M2評(píng)分均略低于PTC。兩種類型的腫瘤之間巨噬細(xì)胞缺乏顯著差異，這表明巨噬細(xì)胞可能不是原代細(xì)胞群，導(dǎo)致MTC和PTC的免疫反應(yīng)顯著不同。
  
  DC在細(xì)胞比例、抗原呈遞和共刺激功能方面，與CD8 T細(xì)胞活化水平呈正相關(guān)的細(xì)胞群。功能失調(diào)的DC，可能是T細(xì)胞反應(yīng)減弱的原因。CGRP在腫瘤中的表達(dá)水平，與免疫微環(huán)境中DCs的免疫浸潤(rùn)評(píng)分、細(xì)胞毒性評(píng)分、CD8 T細(xì)胞耗竭評(píng)分和共刺激功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，團(tuán)隊(duì)揭示了受CGRP影響的功能失調(diào)的DC，在塑造MTC免疫抑制微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。
  
  受CGRP影響的功能失調(diào)的DC負(fù)責(zé)誘導(dǎo)MTC中CD8 T細(xì)胞的抑制特性。
  
  研究結(jié)論
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)繪制了MTC的綜合單細(xì)胞景觀，揭示了免疫抑制微環(huán)境。此外，團(tuán)隊(duì)證明了CGRP可以破壞腫瘤內(nèi)DC的發(fā)育，并報(bào)告了CGRP在DC發(fā)育過程中，阻止負(fù)調(diào)節(jié)因子KLF2下調(diào)的機(jī)制。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)展示了MTC的全面單細(xì)胞景觀，與PTC以及其他一些常見癌癥和已知的“免疫感冒”癌癥相比，MTC中的免疫浸潤(rùn)較低，這與之前MTC IHC研究中，淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少一致。眾所周知，根據(jù)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的模式，腫瘤的免疫微環(huán)境，可以表征為發(fā)炎（高免疫浸潤(rùn)）、寒冷（低免疫浸潤(rùn)）和排除（免疫浸潤(rùn)僅位于腫瘤邊緣）表型。MTC腫瘤中所有類型的免疫細(xì)胞均減少，但與鄰近的正常組織相比，仍觀察到增加。這表明MTC是一種“免疫冷”腫瘤，而不是抑制免疫細(xì)胞功能和通過外周基質(zhì)細(xì)胞遷移的“免疫排斥”腫瘤。
  
  為了研究CGRP在免疫調(diào)節(jié)中的作用，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了細(xì)胞間通訊分析和多免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)腫瘤產(chǎn)生的CGRP，通過CGRP受體CALCRL影響DC。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來自MTC的DC中cAMP通路的激活水平較高，并通過無監(jiān)督重聚對(duì)DC進(jìn)行進(jìn)一步研究，揭示了MTC中DC的功能失調(diào)和耐受狀態(tài)，其特征是與PTC相比，抗原呈遞和共刺激功能降低。MTC中DCs的發(fā)展，與PTC中DCs的發(fā)展有很大不同，表明CGRP可能驅(qū)動(dòng)DCs的異常發(fā)展。使用CellOracle進(jìn)一步分析，揭示了關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子KLF2在DCs異常發(fā)育軌跡中的變化。KLF2表達(dá)隨著DC的正常發(fā)育過程逐漸降低，正如在PTC中觀察到的那樣。相比之下，MTC中KLF2表達(dá)水平的下降速度要慢得多。在從單核細(xì)胞到DCs的分化過程中，KLF2迅速下調(diào)，而CGRP的存在減緩了KLF2的丟失，并最終破壞了感受態(tài)DCs的發(fā)育。當(dāng)團(tuán)隊(duì)使用cAMP抑制劑SQ22536抑制下游cAMP通路激活時(shí)，CGRP影響的KLF2表達(dá)降低，抑制的DC功能恢復(fù)。
  
  團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果為MTC提供了轉(zhuǎn)化相關(guān)性，因?yàn)樗鼘⒅С諶ET激酶抑制劑與RET突變MTC免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合試驗(yàn)的基本原理。另一方面，值得注意的是，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，CGRP受體拮抗劑Rimegepant可以阻斷CGRP的作用，并恢復(fù)功能性DC。Rimegepant是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于預(yù)防和治療偏頭痛癥狀的藥物。在臨床實(shí)踐中，它被認(rèn)為耐受性良好且安全。除MTC外，據(jù)報(bào)道CGRP在其他類型的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（如小細(xì)胞肺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌）中也有表達(dá)。因此，了解CGRP是否也調(diào)節(jié)這些腫瘤的微環(huán)境，將是很有趣的。
  
  總之，團(tuán)隊(duì)生成了全面的MTC單細(xì)胞圖譜，證明了神經(jīng)遞質(zhì)CGRP在塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。值得注意的是，CGRP通過激活cAMP通路和防止轉(zhuǎn)錄因子KLF2的丟失，來驅(qū)動(dòng)腫瘤內(nèi)DC的異常發(fā)展。這些結(jié)果可能有助于開發(fā)有效的MTC療法，并為CGRP在神經(jīng)系統(tǒng)外的功能，提供人類證據(jù)。
  
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