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  中科院田捷團(tuán)隊(duì)研發(fā)出針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)的精確探針
  
  2024-07-22 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月16日，中科院自動(dòng)化研究所田捷團(tuán)隊(duì)在期刊《The Lancet Discovery Science》上發(fā)表了題為“Near-infrared II fluorescence-guided glioblastoma surgery targeting monocarboxylate transporter 4 combined with photothermal therapy”的研究論文。團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了CCM-mAb-ICG探針對(duì)膠質(zhì)瘤治療中FGS和治療干預(yù)的潛在療效。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）被世界衛(wèi)生組織歸類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)IV級(jí)腫瘤，是惡性的癌癥類型之一。診斷為GBM的患者，平均5年生存率較低，僅為 6-8%。
  
  由于GBM經(jīng)常浸潤(rùn)到對(duì)神經(jīng)功能至關(guān)重要的區(qū)域，因此，對(duì)腫瘤和正常組織之間的實(shí)時(shí)術(shù)中區(qū)分，存在強(qiáng)烈的需求。可見(jiàn)光顯微外科手術(shù)，是神經(jīng)外科醫(yī)生常用的一種技術(shù)，他們經(jīng)常面臨準(zhǔn)確識(shí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤邊界的挑戰(zhàn)。由于識(shí)別不準(zhǔn)確導(dǎo)致的腫瘤切除不完全，可能導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。
  
  一些常規(guī)成像技術(shù)，可以幫助外科醫(yī)生準(zhǔn)確觀察腫瘤及其周?chē)Y(jié)構(gòu)。然而，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等傳統(tǒng)成像技術(shù)，在手術(shù)過(guò)程中，存在準(zhǔn)確定位神經(jīng)膠質(zhì)瘤的局限性。
  
  熒光引導(dǎo)手術(shù)（FGS）能夠使用熒光探針，對(duì)腫瘤進(jìn)行實(shí)時(shí)術(shù)中可視化。然而，熒光探針通常缺乏靶向腫瘤的高特異性。這些探針的光，落在可見(jiàn)光或近紅外（NIR）-I 范圍（700–900nm）內(nèi)，使成像質(zhì)量和腫瘤描繪，容易受到正常組織的自發(fā)熒光的影響。此外，腫瘤切除的有效性，進(jìn)一步受到短發(fā)射波長(zhǎng)的穿透限制。近期的研究，將NIR-II（波長(zhǎng)為1000-1700nm）FGS應(yīng)用于生物成像，這已經(jīng)超過(guò)了傳統(tǒng)的NIR-I FGS。與NIR-I相比，NIR-II成像具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。
  
  血腦屏障（BBB）通過(guò)保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在維持健康大腦內(nèi)部環(huán)境中的體內(nèi)平衡方面，起著至關(guān)重要的作用。血腦屏障可防止微生物和毒素進(jìn)入大腦。然而，腦腫瘤通常會(huì)破壞和損害這種保護(hù)屏障，導(dǎo)致腫瘤腫塊內(nèi)部和周?chē)难芡ㄍ感栽黾印?/span>
  
  由于膠質(zhì)瘤患者的這種完整性受損，膠質(zhì)瘤手術(shù)期間的熒光可能不均勻，從而難以在手術(shù)過(guò)程中提供視覺(jué)輔助。BBB具有異質(zhì)性和獨(dú)特性，傳統(tǒng)的納米材料僅依靠增強(qiáng)的滲透性和保留性（EPR）效應(yīng)，在有效穿透腫瘤區(qū)域方面，面臨挑戰(zhàn)。這是大腦相關(guān)應(yīng)用的主要障礙。
  
  膜功能化探針通過(guò)利用細(xì)胞膜中存在的跨膜蛋白的特性，解決了這些障礙。這一特性，使非選擇性粒子能夠穿過(guò)BBB。癌細(xì)胞膜（CCM）增強(qiáng)了涂有CCM的顆粒，穿過(guò)BBB的能力。
  
  研究進(jìn)展
  
  探針的體內(nèi)腫瘤熒光成像
  
  將CCM-mAb-ICG（1mg / kg），mAb-ICG（1mg / kg）和ICG（1mg / kg）注射到用作體內(nèi)腫瘤模型的小鼠尾靜脈中，并使用NIR-II成像系統(tǒng)獲取熒光圖像。將CCM-mAb-ICG探針注射到U87-Luc腫瘤模型（n = 5），4 小時(shí)后，在腫瘤區(qū)域檢測(cè)到熒光信號(hào)。熒光信號(hào)隨時(shí)間逐漸增加，腫瘤與背景比（TBR）在10小時(shí)達(dá)到峰值。72小時(shí)后，腫瘤的熒光信號(hào)與周?chē)M織的熒光信號(hào)相似。當(dāng)mAb-ICG注射到U87-Luc腫瘤模型（n = 5）中，2-12小時(shí)的腦熒光信號(hào)低于周?chē)M織的熒光信號(hào)，表明與CCM-mAb-ICG相比，mAb-ICG穿透BBB的能力不足。24小時(shí)內(nèi)，在腫瘤中觀察到熒光信號(hào)；48小時(shí)達(dá)到峰值，并在72小時(shí)后逐漸減弱。當(dāng)單獨(dú)將ICG注射到U87-Luc 腫瘤模型（n = 5）中，在小鼠頭部觀察到微弱信號(hào)。然而，在腫瘤部位。未檢測(cè)到特異性信號(hào)。120小時(shí)后，未檢測(cè)到熒光。
  
  在300ms曝光時(shí)間下，熒光強(qiáng)度在10小時(shí)較強(qiáng)，從12小時(shí)逐漸降低到24小時(shí)，從24小時(shí)略微增加到48小時(shí)，然后，再次降低。由于ICG的熒光特性，在1000nm處觀察到熒光較高強(qiáng)度，而在1200nm處觀察到較低強(qiáng)度。這些趨勢(shì)與500ms、1000ms和2000ms的曝光時(shí)間一致。
  
  探針進(jìn)樣后10小時(shí)，觀察到較高的SBR（2.8），曝光時(shí)間為300ms，濾光片為1000nm。隨著暴露時(shí)間的增加，腫瘤熒光信號(hào)增加，背景信號(hào)增加。在300ms曝光時(shí)，1000nm和1100nm濾光片的SBR相似，但1000nm處的平均熒光強(qiáng)度，大約是1100nm處的3倍，表明1100nm 處的背景信號(hào)，減少更顯著。
  
  體內(nèi)腫瘤熒光成像。（a）三種染料的成像效應(yīng)：CCM-mAb-ICG（探針）、mAb-ICG和ICG，在體內(nèi)荷瘤小鼠模型中不同時(shí)間。（b）不同波長(zhǎng)下，CCM-mAb-ICG中MFI隨時(shí)間的變化。（c）CCM-mAb-ICG SBR在不同波長(zhǎng)下，隨時(shí)間的變化。CCM-mAb-ICG，癌細(xì)胞膜-單克隆抗體-吲哚菁綠；MFI，平均熒光強(qiáng)度；SBR，信號(hào)背景比。
  
  探針性能的體外評(píng)估
  
  探針注射后10小時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行麻醉，然后進(jìn)行白光（WL）、NIR-II、BLI成像。隨后，對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死，并解剖腦組織以進(jìn)行額外的BLI成像。結(jié)果表明，NIR-II和BLI定位之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，探針與腫瘤具有特異性結(jié)合。然后，對(duì)小鼠腦組織進(jìn)行切片并進(jìn)行免疫組化。HE染色中的腫瘤區(qū)域與免疫組化染色中的強(qiáng)陽(yáng)性信號(hào)相對(duì)應(yīng)。在高倍顯微鏡下檢查免疫組化染色，可以清楚地區(qū)分正常腦組織和腫瘤組織。使用IHC Profiler ImageJ 插件進(jìn)行圖像分析，顯示腫瘤和正常組織之間MCT4的平均光密度，存在顯著差異。為了增強(qiáng)可視化效果，合并了HE染色和熒光信號(hào)。使用更高（20×）的放大倍率，來(lái)研究探針與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合位置。熒光信號(hào)明顯較弱，合并后，熒光信號(hào)主要在腫瘤細(xì)胞表面觀察到，表明探針具有良好的特異性。
  
  探針體外靶向和BBB浸潤(rùn)
  
  共聚焦顯微鏡結(jié)果顯示，CCM-mAb-ICG探針和DiI共定位在腫瘤細(xì)胞膜上，mAb-ICG也與DiI共定位。然而，ICG不與細(xì)胞特異性結(jié)合。此外，使用bEnd.3細(xì)胞建立的體外BBB模型表明，CCM涂層使探針能夠穿透緊密互連的血管內(nèi)皮細(xì)胞。計(jì)算出基底外側(cè)和頂端腔室的MFI值之間的比率，以推斷探針穿透BBB的能力，CCM-mAb-ICG、mAb-ICG和ICG的比率，分別約為0.47、0.3和0.07。
  
  體外和體內(nèi)光熱效應(yīng)
  
  考慮到探針在細(xì)胞和體內(nèi)水平的腫瘤靶向能力，以及ICG的光熱效應(yīng)，探針可能在細(xì)胞和體內(nèi)水平上，表現(xiàn)出腫瘤靶向能力和光熱效應(yīng)。團(tuán)隊(duì)比較了PBS、探針和ICG在體外和體內(nèi)的光熱消融效果。結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)300s的體外照射，探針的溫度可達(dá)到53.9 °C。在體內(nèi)激光照射300s后，探針可將腫瘤組織的溫度升高至50.3 °C。從腫瘤細(xì)胞植入后第10天，開(kāi)始記錄腫瘤大小，當(dāng)時(shí)腫瘤直徑約為1毫米。直到第18天才觀察腫瘤大小，然后解剖腫瘤?；谶@些結(jié)果，探針光熱處理可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且由于ICG的EPR效應(yīng)，ICG組顯示出比PBS組更好的結(jié)果。此外，在注射探針后切片重要器官，組織病理學(xué)結(jié)果證實(shí)，探針沒(méi)有組織毒性。
  
  體外和體內(nèi)光熱效應(yīng)。（a）光熱療法過(guò)程的視覺(jué)表示。（b）探針光熱治療性能的體內(nèi)驗(yàn)證。（c）探針光熱治療性能的體外驗(yàn)證。（d）探針在不同濃度下的光熱處理性能。（e）探針注射后重要器官的組織病理學(xué)結(jié)果。比例尺：100μm。（f）離體腫瘤大小。（g）使用不同探針進(jìn)行光熱治療后的腫瘤生長(zhǎng)曲線。（h）用不同探針進(jìn)行光熱治療后小鼠的生存曲線。
  
  研究結(jié)論
  
  FGS在臨床實(shí)踐中，變得越來(lái)越普遍。然而，大多數(shù)研究，都集中在成像分辨率和深度有限的NIR-I窗口（700-900 nm）上。NIR-II成像的優(yōu)點(diǎn)，包括散射減少、吸收較小和自發(fā)熒光可忽略不計(jì)。
  
  共聚焦顯微鏡表明，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的探針，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)出出色的腫瘤細(xì)胞靶向性。在小鼠中使用NIR-II技術(shù)進(jìn)行體內(nèi)成像表明，該探針允許對(duì)腫瘤進(jìn)行特異性成像，SBR為2.8。使用探針的FGS導(dǎo)航，術(shù)后病理結(jié)果顯示，腦組織中沒(méi)有殘留腫瘤細(xì)胞，SBR為6.3，沒(méi)有頭皮或顱骨梗阻。腦組織的HE染色顯示，腫瘤中存在熒光信號(hào)，但在正常腦組織中不存在。在高倍率下，熒光信號(hào)分布在腫瘤細(xì)胞膜上。transwell檢測(cè)結(jié)果表明，CCM-mAb-ICG穿透BBB的能力較強(qiáng)，而mAb-ICG的穿透能力較低，ICG幾乎不穿透BBB。光熱治療結(jié)果表明，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的探針在體外激光激發(fā)5分鐘后，將溫度升高至50°C。最后，光熱療法顯著減少了腫瘤體積，并延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間。病理結(jié)果證實(shí)，探針沒(méi)有損傷小鼠的重要器官。
  
  FGS可以在機(jī)器人輔助手術(shù)中實(shí)現(xiàn)腫瘤照明。手術(shù)機(jī)器人具有許多優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的研究人員報(bào)告了該領(lǐng)域的顯著進(jìn)展。未來(lái)，機(jī)器人手術(shù)將取代人類手術(shù)，因?yàn)闄C(jī)器人的“手指”具有更高的自由度，使它們能夠執(zhí)行更復(fù)雜的操作。機(jī)器人“手”提供了更高的穩(wěn)定性，從而實(shí)現(xiàn)了更精確的手術(shù)。
  
  然而，自主手術(shù)需要使機(jī)器人能夠獨(dú)立識(shí)別腫瘤的方法。NIR-II FGS導(dǎo)航，可能是使機(jī)器人能夠自主切除腫瘤的較佳手術(shù)方法。在近期的研究中，許多研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了MCT4作為成像靶點(diǎn)的潛力，而另一些人則提出其作為治療靶點(diǎn)的效用。此外，在近期的研究中，發(fā)現(xiàn)了各種MCT4配體，表明MCT4作為癌癥治療中關(guān)鍵靶點(diǎn)的新意義。
  
  總之，團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了CCM-mAb-ICG探針對(duì)膠質(zhì)瘤治療中FGS和治療干預(yù)的潛在療效。研究結(jié)果證明了，這種組合探針穿過(guò)血腦屏障靶向腫瘤的卓越能力。需要進(jìn)一步的研究，來(lái)完善這項(xiàng)技術(shù)，確認(rèn)其對(duì)其他靶點(diǎn)和癌癥類型的效果，并找到解決倫理問(wèn)題和確保該技術(shù)安全性的解決方案。
  
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