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  南京醫(yī)科大學合作發(fā)文：揭示乳腺癌治療新策略
  
  2024-07-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，南京醫(yī)科大學與南京大學研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“KMT2D-mediated H3K4me1 recruits YBX1 to facilitate triple-negative breast cancer progression through epigenetic activation of c-Myc”的研究論文，研究結(jié)果表明，kmt2d介導的H3K4me1招募YBX1，通過表觀遺傳激活c-Myc和SENP1促進TNBC的進展。這些結(jié)果揭示了組蛋白標記和基因調(diào)控在TNBC進展中的關鍵相互作用，從而為靶向KMT2D-H3K4me1-YBX1軸治療TNBC提供了新的見解。
  
  背景知識
  
  三陰性乳腺癌(TNBC)是全球女性中常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的主要原因。經(jīng)濟發(fā)展帶來的各種潛在危險因素使乳腺癌的發(fā)病率和死亡率迅速上升。這些因素包括生殖模式的變化、早期篩查方法不足以及獲得治療選擇的機會有限。近幾十年來，人們對三陰性乳腺癌的發(fā)病機制進行了大量研究，尤其關注與癌基因激活和抑癌基因失活相關的表觀遺傳事件。例如，腫瘤抑制基因，如p16INK4A, CCND2, CDH1, BRCA1, ER和RARβ2的啟動子區(qū)的CpG島表現(xiàn)出高甲基化，從而導致基因表達沉默，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。組蛋白H3第4、9和27位賴氨酸殘基甲基化在TNBC的基因激活或失活中起關鍵作用。需要進一步的研究來充分把握基因調(diào)控中的表觀遺傳變化，開發(fā)TNBC的新治療方法。
  
  賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D (KMT2D)，也稱為混合譜系白血病4 (MLL4)，在哺乳動物中催化組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4me1)的單甲基化，參與建立活躍的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。KMT2D與各種轉(zhuǎn)錄因子和輔調(diào)節(jié)因子相互作用，以維持不同類型細胞中活躍的染色質(zhì)狀態(tài)。敲低KMT2D可以阻礙H3K4me1在特定染色質(zhì)區(qū)域的沉積，從而導致抑制性染色質(zhì)狀態(tài)和隨后的轉(zhuǎn)錄失活。功能研究表明，KMT2D通過與h3k4me1相關的轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及PI3K/Akt、Notch和Wnt通路積極參與多種細胞過程的調(diào)節(jié)，如細胞生長、胚胎分化和腫瘤的發(fā)生。KMT2D在多種人類惡性腫瘤中異常表達和突變，包括淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌和肺癌。
  
  作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，YBX1在基因調(diào)控、RNA加工和染色質(zhì)破壞中發(fā)揮作用。它被認為是一種致癌因子，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1在癌細胞中通過與ABCB1啟動子區(qū)結(jié)合來激活ABCB1基因的表達，從而促進惡性進展和耐藥。近期，研究人員報道蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5 (PRMT5)催化的YBX1甲基化是NF-κB激活和結(jié)直腸癌進展所必需的。YBX1在膀胱癌、卵巢癌和乳腺癌等多種腫瘤中高表達，提示YBX1可能是不良預后的預測指標。敲低YBX1導致乳腺癌細胞周期調(diào)控基因的抑制，從而抑制腫瘤的生長。
  
  KMT2D和YBX1促進TNBC細胞增殖和遷移
  
  鑒于H3K4me1在哺乳動物中主要由KMT2D催化，研究人員接下來探究了KMT2D在乳腺癌細胞中的作用。使用兩個TNBC細胞系，研究人員沉默了KMT2D，并發(fā)現(xiàn)KMT2D敲低細胞的生長、遷移和侵襲顯著減少，這與先前報道的結(jié)果一致。為了研究KMT2D對其甲基轉(zhuǎn)移酶活性的依賴性，研究人員根據(jù)先前發(fā)表的方案生成了一系列截短的KMT2D表達載體。如圖1A所示，KMT2D- c包含KMT2D的c端4507 ~ 5537個氨基酸，KMT2D- f是包含PHD結(jié)構(gòu)域和KMT2D的c端的融合蛋白，KMT2D- fc1523a是KMT2D- f的失功能突變體。與之前的研究結(jié)果一致，在MDA-MB-231細胞中，過表達KMT2D-F顯著提高了H3K4me1水平，而在KMT2D-C和KMT2D-FC1523A中沒有觀察到這種作用。與過表達KMT2D-C和過表達kmt2d - fc1523a的MDA-MB-231細胞相比，過表達KMT2D-F促進了細胞的生長和遷移?；谶@些結(jié)果，KMT2D以甲基轉(zhuǎn)移酶活性依賴的方式促進TNBC細胞的生長和遷移。
  
  圖1：KMTD和YBX1促進TNBC細胞增殖和遷移
  
  由于研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1是kmt2d介導的H3K4me1的潛在“讀取器”，研究人員接下來研究了YBX1在TNBC細胞中的作用。沉默YBX1對TNBC細胞增殖有明顯抑制作用。此外，在遷移實驗中，YBX1敲低降低了TNBC細胞的遷移和侵襲。相反，過表達YBX1而非YBX1- e121a的MDA-MB-231細胞的遷移和增殖能力增強。KMT2D和YBX1參與影響H3K4me1標記的書寫和讀取對三陰性乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲至關重要。
  
  敲低KMT2D或YBX1減弱乳腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移
  
  接下來，研究人員利用小鼠乳腺癌模型研究了KMT2D和YBX1的作用。在小鼠異種移植模型中，敲低KMT2D或YBX1抑制腫瘤生長。敲低KMT2D或YBX1基因后，MDA-MB-231移植瘤的重量顯著下降。此外，來自KMT2D和ybx1敲低細胞的異種移植瘤中，c-Myc和SENP1的表達水平顯著降低。此外，KMT2D-或ybx1 -敲低組的腫瘤組織顯示Ki-67表達降低，Ki-67是細胞增殖的一個明確標志物。
  
  研究人員利用AAV病毒在MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠（MMTV-KMT2D-KD或MMTV-YBX1-KD）的乳腺組織中敲低KMT2D和YBX1，以測試它們在乳腺癌中的治療潛力。研究人員通過檢測GFP熒光來確認AAV感染的效率。令人驚訝的是，AAV-KMT2D-KD和AAV-YBX1-KD小鼠均表現(xiàn)出腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移的減少。此外，H&E染色和顯微鏡檢查顯示，與對照組小鼠相比，MMTV-KMT2D-KD和MMTV-YBX1-KD小鼠的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)顯著減少。同樣，MMTV-KMT2D-KD和MMTV-YBX1-KD小鼠的乳腺腫瘤組織中SENP1、c-Myc和Ki67的表達水平均降低?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明敲低KMT2D和YBX1可抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1是TNBC細胞中的H3K4me1-結(jié)合蛋白。KMT2D與YBX1協(xié)同作用，通過表觀遺傳激活c-Myc和SENP1轉(zhuǎn)錄促進TNBC進展。這些發(fā)現(xiàn)揭示了TNBC進展過程中重要的表觀遺傳調(diào)控與轉(zhuǎn)錄調(diào)控之間的相互作用，從而支持靶向KMT2D-H3K4me1-YBX1軸治療乳腺癌的策略。
  
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