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  南京醫(yī)科大學(xué)張智弘團(tuán)隊：揭示胰腺癌進(jìn)展新機(jī)制
  
  2024-07-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月10日，南京醫(yī)科大學(xué)張智弘研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“LINC01133 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma epithelial–mesenchymal transition mediated by SPP1 through binding to Arp3”，研究人員在本研究中發(fā)現(xiàn)，LINC01133是一種鮮有報道的lncRNA，是預(yù)測胰腺癌患者預(yù)后的16個關(guān)鍵基因之一。與相鄰的胰腺組織相比，LINC01133在胰腺癌腫瘤中過度表達(dá)，可在體外和體內(nèi)促進(jìn)胰腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移，并抑制胰腺癌細(xì)胞的凋亡。LINC01133的表達(dá)與分泌磷蛋白1(SPP1)的表達(dá)呈正相關(guān)，導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程的增強(qiáng)。LINC01133與肌動相關(guān)蛋白3(Arp3)結(jié)合，該復(fù)合物降低了SPP1 mRNA的降解，從而增加了SPP1 mRNA水平，終導(dǎo)致胰腺癌的增殖。這項研究揭示了胰腺癌進(jìn)展的一種新機(jī)制，并為胰腺癌患者提供了一種潛在的預(yù)后指標(biāo)。
  
  背景知識
  
  胰腺癌是一種致命疾病，五年生存率不足10%。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是常見的病理亞型，占所有胰腺癌的90%以上。盡管化療和靶向療法不斷發(fā)展，但總體生存率的改善仍不令人滿意。手術(shù)治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況較為常見，終導(dǎo)致死亡。
  
  近期，許多研究已經(jīng)證實了包含基因表達(dá)或突變狀態(tài)在內(nèi)的生存預(yù)后模型的可靠性。結(jié)合傳統(tǒng)的預(yù)測因子，如腫瘤分期和分化程度，這些模型有潛力為定制靶向治療提供依據(jù)。然而，這些模型中的許多是通過生物信息學(xué)技術(shù)構(gòu)建的，而眾多關(guān)鍵因素如何激活或抑制腫瘤發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制尚未得到充分闡明。
  
  長非編碼RNA（lncRNA）是一類長度超過200個核苷酸的RNA亞群。lncRNA可以影響轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，異常表達(dá)的lncRNA參與了包括癌癥在內(nèi)的多種人類病理過程。許多l(xiāng)ncRNA在PDAC進(jìn)展過程中被發(fā)現(xiàn)發(fā)生了異常表達(dá)，涉及一系列生物學(xué)過程。例如，lncRNA MACC1-AS1的升高與NOTCH1信號通路激活有關(guān)，導(dǎo)致PDAC患者預(yù)后不良。lncRNA PACERR通過調(diào)節(jié)KLF12/p-AKT/c-myc通路，使PDAC組織中的巨噬細(xì)胞極化。此外，lncRNAs HIF1A-AS1和PVT1被發(fā)現(xiàn)參與了PDAC對吉西他濱的耐藥性。
  
  該lncRNA（LINC01133）位于1q23.2的基因圖譜上，在近期的研究中脫穎而出。它具有多種表達(dá)模式，在多種癌癥中發(fā)生異常。在肺癌、肝細(xì)胞癌和婦科腫瘤中觀察到了LINC01133水平的升高，并且與細(xì)胞增殖能力的增強(qiáng)有關(guān)。
  
  上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是一種細(xì)胞過程，其中上皮細(xì)胞放棄了對鄰近細(xì)胞接觸的依賴，并采用了間質(zhì)細(xì)胞的特征。該過程與腫瘤的發(fā)生、增殖和對治療的抵抗有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs能夠調(diào)節(jié)EMT，因此具有作為生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的潛力。LINC01133被發(fā)現(xiàn)參與了EMT過程，但其機(jī)制多樣，有待進(jìn)一步闡明。
  
  LINC01133在體外促進(jìn)PDAC增殖、遷移和抗凋亡
  
  研究人員設(shè)計了三款針對LINC01133的小干擾RNA（si-LINC01133 1#、si-LINC01133 2#和si-LINC01133 3#），并通過qRT-PCR分析驗證了在BXPC-3和ASPC-1細(xì)胞中的轉(zhuǎn)染效率。si-LINC01133 1#和si-LINC01133 3#顯示出更有效的敲低效果，并用于后續(xù)的功能實驗。研究人員將LINC01133過表達(dá)載體（pcDNA-LINC01133）轉(zhuǎn)染入PANC-1細(xì)胞中，并通過qRT-PCR分析驗證了轉(zhuǎn)染效率。
  
  然后研究人員在體外研究了LINC01133的功能。CCK-8和EdU分析顯示，PDAC細(xì)胞的增殖在LINC01133敲低后減少，在LINC01133過表達(dá)后增加?？寺⌒纬煞治鲲@示，在敲低LINC01133后，PDAC細(xì)胞克隆數(shù)量減少，同時，LINC01133過表達(dá)的PDAC細(xì)胞克隆數(shù)量增加。在細(xì)胞遷移分析中，研究人員觀察到LINC01133過表達(dá)細(xì)胞的基底膜穿透能力增強(qiáng)，而下調(diào)LINC01133顯著抑制了PDAC細(xì)胞的遷移。
  
  流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果顯示，敲低LINC01133后，BXPC-3細(xì)胞周期阻滯于S期，而ASPC-1和PDAC細(xì)胞周期無明顯變化。敲低LINC01133后早期和晚期凋亡增加，提示LINC01133可能導(dǎo)致PDAC細(xì)胞抵抗凋亡。
  
  LINC01133促進(jìn)體內(nèi)PDAC腫瘤生長和轉(zhuǎn)移
  
  研究人員采用BXPC-3細(xì)胞株構(gòu)建裸鼠移植瘤模型，然后每2天測量腫瘤體積。在腫瘤較大直徑達(dá)到1.5 cm之前，對小鼠實施安樂死，并獲取腫瘤。si-LINC01133 1#組的腫瘤體積和重量較si-NC組減小。qRT-PCR結(jié)果顯示，si-LINC01133 1#組中LINC01133的表達(dá)水平較低。免疫組織化學(xué)染色顯示，si-LINC01133組增殖指數(shù)Ki-67的表達(dá)低于si-NC組。
  
  LINC01133促進(jìn)體內(nèi)PDAC腫瘤生長和轉(zhuǎn)移
  
  在尾靜脈轉(zhuǎn)移模型中，兩組小鼠肺內(nèi)均可見轉(zhuǎn)移性腫瘤結(jié)節(jié)，但NC組轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)和計算大小均高于si-LINC01133組(分別為42個比2個，1.34 mm2比0.64 mm2)。NC組小鼠在計劃結(jié)束前12 h死亡，檢測到心臟轉(zhuǎn)移灶，而si-LINC01133組小鼠除肺外無其他臟器轉(zhuǎn)移灶。研究表明LINC01133可促進(jìn)體內(nèi)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
  
  小結(jié)展望
  
  綜上，研究人員基于基因表達(dá)譜開發(fā)了一種新的胰腺癌預(yù)后模型，并研究了一種關(guān)鍵基因LINC01133的致癌功能。研究人員發(fā)現(xiàn)LINC01133能夠與Arp3結(jié)合形成復(fù)合物，從而增強(qiáng)SPP1 RNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致胰腺癌中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程的增強(qiáng)。這一過程可以通過c-JUN過表達(dá)激活WNT/β-catenin信號通路來調(diào)節(jié)?？傊?，本研究揭示了一種能夠誘導(dǎo)胰腺癌中EMT的新通路，這有望提高對lncRNA與癌癥相互作用的理解，為潛在的診斷和治療提供新的思路。
  
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