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  武漢大學(xué)鄢友娥教授團隊揭示糖尿病治療新靶點
  
  2024-07-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月26日，武漢大學(xué)鄢友娥教授團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Adipocyte-specific FAK deletion promotes pancreatic β-cell apoptosis via adipose inflammatory response to exacerbate diabetes mellitus”。本研究探討了脂肪細胞的FAK調(diào)節(jié)炎癥及其對糖尿病的影響。研究人員在FAK脂肪細胞敲除(FAK- ako)小鼠中提出了脂肪細胞、脂肪細胞組織中的巨噬細胞和胰島β細胞的級聯(lián)反應(yīng)，并通過3T3-L1、Raw264.7和Min6細胞系進行了驗證。研究人員為脂肪組織參與糖尿病調(diào)控提供了新的證據(jù)，脂肪細胞FAK的表達可能成為治療糖尿病的新靶點。
  
  背景知識
  
  糖尿病是一種廣泛存在的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，嚴重影響人體健康。于2021年進行的一項流行病學(xué)調(diào)查證實，臺灣0 - 6歲人群中1型糖尿病(T1D)發(fā)病率呈上升趨勢。T1D是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為胰腺β細胞損傷，導(dǎo)致胰島素分泌減少。糖尿病有一個復(fù)雜的病因，近期的研究表明，促炎細胞因子促進胰腺β細胞凋亡。該研究指出，TNF-α阻滯劑戈利木單抗的應(yīng)用顯著增強了對糖尿病患者的治療效果。因此，研究炎癥細胞因子來源的途徑和機制可能是治療糖尿病的一種有希望的治療策略。
  
  脂肪組織由脂肪細胞、內(nèi)皮細胞和免疫細胞等多種細胞組成，是血液中促炎細胞因子的主要誕生地。炎癥與脂肪細胞凋亡密切相關(guān)，脂肪細胞產(chǎn)生的炎癥細胞因子促進其自身死亡。脂肪組織中數(shù)量較多的免疫細胞是巨噬細胞。在TNF-α等刺激激活后，巨噬細胞會產(chǎn)生炎癥細胞因子，從而加劇炎癥。脂肪組織與胰腺之間存在復(fù)雜的串擾，脂肪組織產(chǎn)生的炎癥因子是主要的介質(zhì)。研究人員報道了來自脂肪組織的炎性細胞因子，以及細胞外囊泡，有助于胰島β細胞凋亡，并有助于2型糖尿病(T2D)的發(fā)病。然而，關(guān)于脂肪組織在T1D發(fā)病機制中的作用的研究很少。
  
  重要發(fā)現(xiàn)
  
  為了評估FAK對脂肪細胞誘導(dǎo)的胰腺細胞凋亡的影響及其對糖尿病的影響,研究人員準備了 STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型。從第11天開始，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的空腹血糖水平明顯高于STZ誘導(dǎo)的對照組。STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的糖尿病發(fā)病率較高。在注射葡萄糖后的不同時間點，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的血清胰島素濃度低于對照組。HE染色分析顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的胰島數(shù)量略有增加，胰島炎評分也略有升高。IHC染色的胰島素分析顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的胰島面積和β細胞面積相對于胰島面積顯著減少。TUNEL和胰島素免疫熒光結(jié)果顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠中，TUNEL陽性β細胞的比例顯著增加。胰腺中免疫細胞的程度可能反映了T1D的進展。流式細胞術(shù)結(jié)果顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的PLN中CD4+T(CD3+CD4+)和CD8+T(CD3+CD8+)細胞的數(shù)量顯著增加，而M1巨噬細胞(F4/80+CD11b+)保持不變。此外，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的胰腺中CD4+ T細胞、B細胞(B220+)和M1巨噬細胞的數(shù)量顯著增加，而DC細胞(CD11b+CD11c+)的數(shù)量略有增加，CD8+T細胞的數(shù)量沒有變化。體外，我們收集了轉(zhuǎn)染FAK siRNA的3T3-L1脂肪細胞和LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細胞共培養(yǎng)的上清液，并向β細胞系Min6中補充STZ，與對照組相比，流式細胞術(shù)分析顯示Min6細胞的凋亡顯著增加。這些研究結(jié)果共同表明，在脂肪細胞中特異性地刪除FAK會加劇糖尿病的發(fā)生。
  
  特異性刪除脂肪細胞中的FAK會加劇1型糖尿病的發(fā)生
  
  研究意義
  
  本研究為激活炎癥反應(yīng)途徑開辟了一條新的途徑。這些炎癥因子進一步激活脂肪組織中的巨噬細胞極化為M1型，由M1型巨噬細胞和脂肪細胞產(chǎn)生的炎癥因子通過血液循環(huán)到達胰腺，刺激胰島β細胞凋亡并加重STZ誘導(dǎo)的糖尿病的病理進程。本研究數(shù)據(jù)揭示了AT中FAK與糖尿病之間的聯(lián)系。本研究闡明了AT參與調(diào)節(jié)糖尿病的一種新的分子機制，并可能有助于開發(fā)新的糖尿病治療方法。
  
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