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  武漢大學(xué)鄢友娥教授團(tuán)隊(duì)揭示糖尿病治療新靶點(diǎn)
  
  2024-07-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月26日，武漢大學(xué)鄢友娥教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Adipocyte-specific FAK deletion promotes pancreatic β-cell apoptosis via adipose inflammatory response to exacerbate diabetes mellitus”。本研究探討了脂肪細(xì)胞的FAK調(diào)節(jié)炎癥及其對糖尿病的影響。研究人員在FAK脂肪細(xì)胞敲除(FAK- ako)小鼠中提出了脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞組織中的巨噬細(xì)胞和胰島β細(xì)胞的級聯(lián)反應(yīng)，并通過3T3-L1、Raw264.7和Min6細(xì)胞系進(jìn)行了驗(yàn)證。研究人員為脂肪組織參與糖尿病調(diào)控提供了新的證據(jù)，脂肪細(xì)胞FAK的表達(dá)可能成為治療糖尿病的新靶點(diǎn)。
  
  背景知識
  
  糖尿病是一種廣泛存在的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響人體健康。于2021年進(jìn)行的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，臺灣0 - 6歲人群中1型糖尿病(T1D)發(fā)病率呈上升趨勢。T1D是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為胰腺β細(xì)胞損傷，導(dǎo)致胰島素分泌減少。糖尿病有一個(gè)復(fù)雜的病因，近期的研究表明，促炎細(xì)胞因子促進(jìn)胰腺β細(xì)胞凋亡。該研究指出，TNF-α阻滯劑戈利木單抗的應(yīng)用顯著增強(qiáng)了對糖尿病患者的治療效果。因此，研究炎癥細(xì)胞因子來源的途徑和機(jī)制可能是治療糖尿病的一種有希望的治療策略。
  
  脂肪組織由脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞組成，是血液中促炎細(xì)胞因子的主要誕生地。炎癥與脂肪細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)其自身死亡。脂肪組織中數(shù)量較多的免疫細(xì)胞是巨噬細(xì)胞。在TNF-α等刺激激活后，巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，從而加劇炎癥。脂肪組織與胰腺之間存在復(fù)雜的串?dāng)_，脂肪組織產(chǎn)生的炎癥因子是主要的介質(zhì)。研究人員報(bào)道了來自脂肪組織的炎性細(xì)胞因子，以及細(xì)胞外囊泡，有助于胰島β細(xì)胞凋亡，并有助于2型糖尿病(T2D)的發(fā)病。然而，關(guān)于脂肪組織在T1D發(fā)病機(jī)制中的作用的研究很少。
  
  重要發(fā)現(xiàn)
  
  為了評估FAK對脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)的胰腺細(xì)胞凋亡的影響及其對糖尿病的影響,研究人員準(zhǔn)備了 STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型。從第11天開始，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的空腹血糖水平明顯高于STZ誘導(dǎo)的對照組。STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的糖尿病發(fā)病率較高。在注射葡萄糖后的不同時(shí)間點(diǎn)，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的血清胰島素濃度低于對照組。HE染色分析顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的胰島數(shù)量略有增加，胰島炎評分也略有升高。IHC染色的胰島素分析顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的胰島面積和β細(xì)胞面積相對于胰島面積顯著減少。TUNEL和胰島素免疫熒光結(jié)果顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠中，TUNEL陽性β細(xì)胞的比例顯著增加。胰腺中免疫細(xì)胞的程度可能反映了T1D的進(jìn)展。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的PLN中CD4+T(CD3+CD4+)和CD8+T(CD3+CD8+)細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，而M1巨噬細(xì)胞(F4/80+CD11b+)保持不變。此外，STZ誘導(dǎo)的FAK AKO小鼠的胰腺中CD4+ T細(xì)胞、B細(xì)胞(B220+)和M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，而DC細(xì)胞(CD11b+CD11c+)的數(shù)量略有增加，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量沒有變化。體外，我們收集了轉(zhuǎn)染FAK siRNA的3T3-L1脂肪細(xì)胞和LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的上清液，并向β細(xì)胞系Min6中補(bǔ)充STZ，與對照組相比，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示Min6細(xì)胞的凋亡顯著增加。這些研究結(jié)果共同表明，在脂肪細(xì)胞中特異性地刪除FAK會加劇糖尿病的發(fā)生。
  
  特異性刪除脂肪細(xì)胞中的FAK會加劇1型糖尿病的發(fā)生
  
  研究意義
  
  本研究為激活炎癥反應(yīng)途徑開辟了一條新的途徑。這些炎癥因子進(jìn)一步激活脂肪組織中的巨噬細(xì)胞極化為M1型，由M1型巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子通過血液循環(huán)到達(dá)胰腺，刺激胰島β細(xì)胞凋亡并加重STZ誘導(dǎo)的糖尿病的病理進(jìn)程。本研究數(shù)據(jù)揭示了AT中FAK與糖尿病之間的聯(lián)系。本研究闡明了AT參與調(diào)節(jié)糖尿病的一種新的分子機(jī)制，并可能有助于開發(fā)新的糖尿病治療方法。
  
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