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  復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院：發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移治療新策略
  
  2024-07-02 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月26日，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Mobilization and activation of tumor-infiltrating dendritic cells inhibits lymph node metastasis in intrahepatic cholangiocarcinoma”。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性β-連環(huán)蛋白激活是ICC中LNM時(shí)破壞DC介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的關(guān)鍵機(jī)制。FL-pIC療法或β-連環(huán)蛋白抑制劑可能值得作為一種潛在的方案來(lái)緩解ICC細(xì)胞向LN的轉(zhuǎn)移并實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤免疫控制。
  
  研究背景
  
  肝內(nèi)膽管癌（ICC）約占原發(fā)性肝癌的10-20%，在過(guò)去20年中全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。手術(shù)切除是ICC唯一的潛在治愈方法，但術(shù)后5年生存率仍然很低，主要是由于腫瘤復(fù)發(fā)率較高。其中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）是ICC患者進(jìn)行根治性切除后常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，已被證實(shí)與快速腫瘤復(fù)發(fā)和不良長(zhǎng)期生存有關(guān)。根據(jù)美國(guó)聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期系統(tǒng)（AJCC）第8版TNM分期方案，ICC中LNM的存在表明腫瘤處于更晚期。然而，腫瘤向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚不為人所知。對(duì)腫瘤微環(huán)境的全面分析有助于加深我們對(duì)LNM機(jī)制的理解，并為ICC設(shè)計(jì)更有效的抗癌療法。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員將TLR3激動(dòng)劑聚肌胞(poly(I:C))與Flt3L聯(lián)合使用，促進(jìn)Flt3L動(dòng)員的DCs的成熟和激活。研究人員首先探索是否可以使用MuCCA1細(xì)胞構(gòu)建足墊腫瘤LNM模型。然而，在第35天和第85天的體內(nèi)動(dòng)態(tài)成像顯示，MuCCA1細(xì)胞的LNM潛力有限，因此不適合構(gòu)建LNM模型，這可能是由于缺乏β連環(huán)蛋白信號(hào)激活的證據(jù)，即膜β連環(huán)蛋白IF染色。然后，研究人員轉(zhuǎn)向了另一種從AKT/YAP誘導(dǎo)的ICC中建立的細(xì)胞系mIC-23，發(fā)現(xiàn)mIC-23細(xì)胞可以構(gòu)建腫瘤LNM模型。此外，在AKT/YAP驅(qū)動(dòng)的ICC病變和mIC-23足墊腫瘤中進(jìn)行的YAP和β連環(huán)蛋白的IF染色顯示，YAP和β連環(huán)蛋白同時(shí)在核內(nèi)共定位，提示兩者信號(hào)的完全激活。
  
  研究人員接下來(lái)在體內(nèi)使用mIC-23足墊腫瘤LNM模型研究聯(lián)合FL-pIC療法的治療效果。將熒光素酶(Luc)-標(biāo)記的mIC-23細(xì)胞植入足墊區(qū)域后，研究人員將小鼠隨機(jī)分為2組(每組9只)，并接受相應(yīng)的治療。體內(nèi)生物熒光成像顯示，與PBS組相比，F(xiàn)L-pIC療法顯著抑制了mIC-23腫瘤細(xì)胞向腘窩LN的轉(zhuǎn)移。研究人員取出主要足墊腫瘤、腘窩LN和腹股溝LN。同樣，F(xiàn)L-pIC治療抑制了mIC-23足墊腫瘤的生長(zhǎng)。研究人員還觀察到與對(duì)側(cè)正常LN相比，腫瘤引流的腘窩LN體積更大。腘窩LN的H&E染色和CK19免疫組化染色進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)L-pIC療法顯著抑制了LN轉(zhuǎn)移，而不影響腫瘤引流的腘窩LN的大小。此外，腘窩LN的IF染色顯示，轉(zhuǎn)移的mIC-23細(xì)胞的核內(nèi)有YAP和β-連環(huán)蛋白的陽(yáng)性染色。
  
  利用小鼠ICC細(xì)胞系構(gòu)建足墊腫瘤LNM模型的探索
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究結(jié)果表明，β-連環(huán)蛋白激活導(dǎo)致DC被排斥進(jìn)入ICC腫瘤微環(huán)境，并通過(guò)阻斷CXCL12的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)。在腫瘤內(nèi)擴(kuò)張和激活cDCs代表了一種有前途的治療策略，有助于減輕腫瘤細(xì)胞向LNs的轉(zhuǎn)移。
  
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