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  中國(guó)藥科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌新型聯(lián)合治療策略
  
  2024-06-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月14日，中國(guó)藥科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在線發(fā)表題為“Lefamulin Overcomes Acquired Drug Resistance via Regulating Mitochondrial Homeostasis by Targeting ILF3 in Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，研究結(jié)果表明，ILF3-MRPL12軸賦予HCC細(xì)胞耐藥性，ILF3是克服耐藥性的潛在治療靶點(diǎn)，lefamulin可能是TKIs治療HCC的新型聯(lián)合治療策略。
  
  研究背景
  
  肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學(xué)類型，約占肝癌病例的90%。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，于2007年被批準(zhǔn)為一種用于治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌的全身性藥物。此后，瑞戈非尼被批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌的二線治療，侖伐替尼作為一線藥物被發(fā)現(xiàn)不劣于索拉非尼。盡管HCC免疫療法的進(jìn)展也為患者帶來了希望，但其療效仍然有限。索拉非尼仍然是肝細(xì)胞癌的基石治療，得到了強(qiáng)有力的證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的支持。不幸的是，只有大約30%的患者可以從索拉非尼中獲益，而且這一人群通常在6個(gè)月內(nèi)獲得耐藥性。然而，耐藥性背后的機(jī)制尚未完全闡明，并且仍然知之甚少。因此，迫切需要尋找新的治療靶點(diǎn)和藥物來克服索拉非尼耐藥性。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，研究人員通過從包含1430種美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物庫中進(jìn)行功能篩選，將包括retapamulin、valnemulin和lefamulin在內(nèi)的pleuromutilin抗生素確定為索拉非尼致敏藥物的候選藥物。Lefamulin靶向ILF3蛋白的丙氨酸-99位點(diǎn)，干擾GCN5和CBP介導(dǎo)的賴氨酸-100位點(diǎn)乙酰化，抑制ILF3介導(dǎo)的MRPL12轉(zhuǎn)錄和隨后的線粒體生物發(fā)生。Lefamulin在小鼠中耐受性良好，不僅直接抑制腫瘤進(jìn)展，而且在細(xì)胞系來源的異種移植物（CDX）和流體動(dòng)力學(xué)注射小鼠模型中克服了耐藥性并增強(qiáng)了索拉非尼和瑞戈非尼的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)可能提供了一種ILF3-MRPL12軸在索拉非尼耐藥中的新機(jī)制，以及l(fā)efamulin和靶向治療聯(lián)合治療HCC的策略。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，ILF3-MRPL12軸賦予HCC細(xì)胞耐藥性，ILF3是克服耐藥性的潛在治療靶點(diǎn)，lefamulin可能是TKIs治療HCC的新型聯(lián)合治療策略。
  
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