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  上海仁濟醫(yī)院楊國良、上海交大蘇現(xiàn)斌膀胱腺癌病因新解引發(fā)關(guān)注
  
  2024-06-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  6月7日，病理學期刊《Journal of Pathology》在線刊發(fā)題為“Beyond driver mutations: exploring the landscape of mutational signatures in adenocarcinomas of the bladder”的特邀述評文章，對近日上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科楊國良團隊及上海交通大學蘇現(xiàn)斌等合作在《Journal of Pathology》發(fā)表的題為“Mutational signature and prognosis in adenocarcinoma of the bladder”的論文進行評論。
  
  仁濟醫(yī)院此項合作研究首次系統(tǒng)揭示膀胱腺癌的突變指紋，發(fā)現(xiàn)化合物誘導致癌相關(guān)的T>A堿基改變普遍存在于中國膀胱腺癌患者，進一步的生存分析發(fā)現(xiàn)具有該指紋的患者預后好于具有APOBEC相關(guān)突變指紋的患者。評論文章認為，“該研究明確了環(huán)境風險因素在中國膀胱腺癌人群中的主要作用”。通過深入討論突變指紋在差異診斷及治療預測等領(lǐng)域的潛在應用，評論文章認為“對突變特征的更深入理解有望通過提供基于腫瘤突變模式的個性化治療方案來變革精準腫瘤學”。
  
  研究背景
  
  膀胱癌是全球常見的惡性腫瘤，每年有超過50萬例新發(fā)病例和20萬例死亡。其中膀胱腺癌是一種罕見類型，占膀胱惡性腫瘤的0.5%~2%。根據(jù)原發(fā)部位不同，可分為非臍尿管腺癌（primary bladder adenocarcinomas， BAC）和臍尿管腺癌（urachal adenocarcinoma， UAC）。膀胱腺癌早期診斷困難，主要原因是膀胱腺癌臨床癥狀與膀胱移行上皮癌極其相似，但血尿、膀胱刺激癥狀出現(xiàn)較晚，盡管尿液中黏液的出現(xiàn)可以提示腫瘤發(fā)生于腺上皮，但膀胱腺癌沒有特異性臨床癥狀。
  
  膀胱腺癌惡性程度高，浸潤深、轉(zhuǎn)移早，多數(shù)對放療和化療不敏感，手術(shù)仍是主要的治療手段。對于不可切或轉(zhuǎn)移的膀胱腺癌，目前無一線的化療方案推薦，主要推薦FOLFOX方案（奧沙利鉑，亞葉酸，5-FU）或GemFLP（吉西他濱，5-FU,亞葉酸和順鉑）進行化療。膀胱腺癌患者的生存率較差，5年無病生存率約為50%，尚無有效的常規(guī)或靶向療法，因此迫切需要分子生物學理解以加快治療開發(fā)。關(guān)于膀胱腺癌基因突變的研究，此前大多針對有限驅(qū)動基因進行靶向分析，缺乏全面的分子圖景，膀胱腺癌的致病原因尚不明確。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  仁濟醫(yī)院團隊收集了23例中國膀胱腺癌患者的樣本，并進行了整合多組學研究。該研究系統(tǒng)展示了膀胱腺癌的全局突變和轉(zhuǎn)錄組學景觀，并首次揭示了該疾病中普遍存在的化學致癌物相關(guān)突變指紋特征。該研究明確了膀胱腺癌的致病原因，提示化療聯(lián)合免疫治療可能提供新的治療手段。
  
  具體而言，全外顯子測序揭示了膀胱腺癌的堿基改變特征，與尿路上皮癌和結(jié)直腸腺癌相比，膀胱腺癌突變譜的一個突出特征是T>A堿基改變的比例更高。其中只在兩個樣本中內(nèi)源性APOBEC活性相關(guān)的COSMIC Signature 2和13指紋占比較高，而在大多數(shù)樣品中則發(fā)現(xiàn)了高比例的、與化學致癌物暴露相關(guān)的 Signature 22 貢獻的T>A堿基改變（圖1a）。膀胱腺癌中 T>A 變化常見的三核苷酸特征是 5'-CTC-3' 和 5'-CTG-3'，可能與馬兜鈴酸有關(guān)。馬兜鈴酸相關(guān)突變指紋之前在其他腫瘤類型如尿路上皮癌、UTUC、腎癌、肝癌中也被發(fā)現(xiàn)，但在膀胱腺癌中是首次報導。
  
  上述突變分析顯示兩名患者的樣本因高水平的APOBEC相關(guān)突變特征而與大多數(shù)樣本不同，轉(zhuǎn)錄組分析顯示這兩組樣本也表現(xiàn)出不同的基因表達模式。雖然傳統(tǒng)的 BAC 和 UAC 分類中兩組的無進展生存率（progression-free survival，PFS）沒有統(tǒng)計學意義，但與僅具有化學致癌物相關(guān)特征的樣本相比，具有高水平APOBEC相關(guān)突變特征的膀胱腺癌樣本具有更高的疾病進展風險（圖1b）。該研究結(jié)果證實膀胱腺癌中存在突變特征和基因表達模式的不同亞型，提示膀胱腺癌存在的分子和預后異質(zhì)性（圖1c）。
  
  圖1. 主要發(fā)現(xiàn)。（a）膀胱腺癌中兩組主要的突變指紋。（b）膀胱腺癌中 BAC 與 UAC 或不同突變指紋分組之間的 Kaplan-Meier PFS生存曲線對比。（c）膀胱腺癌中存在突變指紋及預后不同的異質(zhì)性分組。
  
  研究結(jié)論
  
  仁濟醫(yī)院團隊這一研究提供了膀胱腺癌的多組學景觀，首次報導了中國膀胱腺癌患者中普遍存在化學致癌物相關(guān)突變特征，提示其病因并將有助于設計預防策略及治療方案的開發(fā)。
  
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