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  抑制突變癌細(xì)胞生長(zhǎng)！中山大學(xué)：肝癌患者的新治療策略
  
  2024-05-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月20日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Therapeutic targeting of PLK1 in TERT promoter-mutant hepatocellular carcinoma”。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PLK1抑制劑通過Smad3途徑特異性地抑制TERT突變HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而為治療攜帶TERT啟動(dòng)子突變的HCC患者提供了一種新的治療策略。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）對(duì)人類健康構(gòu)成日益嚴(yán)重的威脅，其發(fā)病率和死亡率都很高，尤其是在中國(guó)。中國(guó)是原發(fā)性HCC發(fā)病率較高的地區(qū)，其發(fā)病率和死亡率分別占全球病例的45.3%和47.1%。盡管近年來越來越多的療法被用于HCC治療，但其中大多數(shù)只帶來了有限的生存獲益。因此，迫切需要探索新的治療靶點(diǎn)和有效的藥物來治療HCC。
  
  在過去二十年中，在HCC中發(fā)現(xiàn)了許多新的驅(qū)動(dòng)基因，尤其是與肝細(xì)胞癌發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的遺傳突變。其中，TERT核心啟動(dòng)子區(qū)域的突變?cè)?0-60%的HCC患者中頻繁出現(xiàn)。TERT主要負(fù)責(zé)激活端粒酶和防止端?？s短。端粒酶激活是HCC發(fā)生的關(guān)鍵事件，在90%以上的HCC中被觀察到。端粒酶激活常見的機(jī)制是TERT啟動(dòng)子突變，通過創(chuàng)造一個(gè)新的結(jié)合位點(diǎn)（TTCCGG），使ETS轉(zhuǎn)錄因子得以結(jié)合并激活TERT表達(dá)，從而激活端粒酶并維持HCC進(jìn)展過程中的端粒長(zhǎng)度。雖然人類癌癥中存在兩個(gè)熱點(diǎn)TERT啟動(dòng)子突變（G228A位于-124 bp處，G250A位于-146 bp上游的翻譯起始位點(diǎn)），但G228A主要發(fā)生在HCC中。
  
  臨床上，TERT啟動(dòng)子突變與多種人類癌癥的不良臨床結(jié)局有關(guān)，包括肝細(xì)胞癌。到目前為止，近期研究揭示，GABPB1L和TRIM28可能成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膀胱癌中TERT啟動(dòng)子突變陽性患者的治療靶點(diǎn)。然而，針對(duì)肝細(xì)胞癌中TERT啟動(dòng)子突變的治療策略和藥物開發(fā)仍處于空白狀態(tài)。
  
  研究進(jìn)展
  
  2019年，研究人員通過收集31個(gè)公開的肝癌細(xì)胞系和生成50個(gè)中國(guó)患者來源模型建立了肝癌模型庫(kù)（LIMORE）。此外，該團(tuán)隊(duì)在所有81個(gè)細(xì)胞模型中使用了90種抗癌藥物，對(duì)藥物進(jìn)行了多樣化的響應(yīng)?；谠摂?shù)據(jù)庫(kù)，研究人員對(duì)篩選出針對(duì)具有TERT啟動(dòng)子突變的HCC細(xì)胞的潛在藥物進(jìn)行了以下分析。根據(jù)細(xì)胞對(duì)90種臨床藥物的活性區(qū)域，將細(xì)胞分為三個(gè)簇：耐藥細(xì)胞（n=16）、未分類細(xì)胞（n=46）和敏感細(xì)胞（n=19）。隨后，研究人員選擇了這24個(gè)細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步分析。將TERT WT與TERT Mut的IC50比進(jìn)行排名，結(jié)果PLK1抑制劑BI2536名列第一。然后，研究人員擴(kuò)大了樣本，并確認(rèn)TERT Mut細(xì)胞對(duì)BI2536的敏感性高于TERT WT細(xì)胞。
  
  為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)果，研究人員在13個(gè)具有不同組織學(xué)和遺傳背景的細(xì)胞系中進(jìn)行了BI2536治療后的細(xì)胞存活性檢測(cè)，其中包括兩個(gè)正常肝細(xì)胞（THLE2和THLE3）、五個(gè)具有野生型TERT（MHCC-97H、Huh1、SK-HEP-1、SNU761和PLC/PRC/5）的HCC細(xì)胞以及六個(gè)具有突變型TERT（HLF、SNU8此外，BI2536和NMS-P937顯著抑制了攜帶G228A突變的Huh7異種移植瘤的生長(zhǎng)，但對(duì)攜帶野生型TERT啟動(dòng)子的SK-HEP-1異種移植瘤的生長(zhǎng)影響不大?？傊?，這些結(jié)果表明，PLK1抑制劑可選擇性地抑制攜帶TERT啟動(dòng)子突變的HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)。
  
  PLK1抑制劑可選擇性地抑制TERT啟動(dòng)子突變肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究結(jié)果表明，通過Smad3，基因或藥物PLK1抑制劑可選擇性地誘導(dǎo)TERT表達(dá)下調(diào)、細(xì)胞周期阻滯和HCC細(xì)胞中攜帶TERT啟動(dòng)子突變的細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果鼓勵(lì)在TERT突變型HCC患者中進(jìn)行PLK1抑制劑單藥或與Smad3抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。
  
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