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  南方醫(yī)科大學：膠質(zhì)母細胞瘤耐藥的新機制
  
  2024-05-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  5月6日，南方醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Glioblastoma stem cells deliver ABCB4 transcribed by ATF3 via exosomes conferring glioblastoma resistance to temozolomide”。本研究表明，GSCs可以通過外泌體傳遞ABCB4（由ATF3轉(zhuǎn)錄），從而賦予GBM對TMZ的耐藥性。這種機制可能導致GBM的藥物耐藥性和復發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)有助于更深入地了解GBM藥物耐藥的機制，并為GBM的治療提供新的見解。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤，占所有CNS腫瘤的14.6%和所有惡性CNS腫瘤的48.3%，平均發(fā)病率為3.22/10萬人。然而，GBM通常預后不佳，生存時間較短，中位生存時間為14.6-16.6個月。盡管開發(fā)了包括手術切除、化療和放療在內(nèi)的多模態(tài)治療策略，但GBM患者的治療效果仍不令人滿意。替莫唑胺（TMZ）是治療GBM有效的化療藥物，但由于耐藥性，其療效受到限制。因此，迫切需要確定TMZ耐藥的潛在機制，以提高TMZ的療效。
  
  GBM干細胞（GSCs）是一類具有干細胞特性的極小的膠質(zhì)瘤細胞亞群。GSCs代表一種獨特的腫瘤細胞群體，可以增殖、自我更新、分化、啟動和維持腫瘤。因此，GSCs是引發(fā)和維持膠質(zhì)瘤生長的主要細胞來源，在GBM復發(fā)中起著決定性作用。此外，GSCs在TMZ化療耐藥方面也發(fā)揮著重要作用，但具體的機制有待進一步研究。
  
  研究進展
  
  本研究以ABCB4為重點。為了進一步探討ABCB4在GBM中的臨床意義，研究人員分析了其在TCGA和CGGA數(shù)據(jù)庫中的表達情況。首先，TCGA的數(shù)據(jù)顯示，與正常組織相比，ABCB4在GBM組織中高度表達。此外，TCGA和CGGA的數(shù)據(jù)表明，ABCB4高表達與不良預后相關。為了驗證生物信息學分析的結果，研究人員對高級別膠質(zhì)瘤（HGG）和低級別膠質(zhì)瘤（LGG）樣本進行了免疫組織化學檢測。結果顯示，與LGG組織相比，HGG組織中ABCB4表達上調(diào)。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，ABCB4在GBM中上調(diào)表達，與GBM患者的預后密切相關。此外，ABCB4可能與GSCs的藥物抵抗有關。
  
  另外，研究結果表明，ABCB4在GSCs中被特異性高表達。ABCB4參與了GSCs對TMZ獲得性耐藥。ABCB4自身在腫瘤生長過程中并不發(fā)揮重要作用。ABCB4介導的對替莫唑胺的抵抗可以從GSCs傳遞給DGCs。ABCB4在GSC來源的外泌體中富集，并且GSC外泌體能夠進入DGCs。ATF3可能對ABCB4的表達起積極調(diào)節(jié)作用。最后，數(shù)據(jù)表明ABCB4是ATF3的直接轉(zhuǎn)錄靶點。
  
  ABCB4是ATF3的直接轉(zhuǎn)錄靶點
  
  研究結論
  
  綜上，本研究檢測了GSC中ABCB4的表達并發(fā)現(xiàn)ABCB4參與了TMZ的耐藥性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，GSC可以通過外泌體將ABCB4傳遞給分化的膠質(zhì)瘤細胞（DGCs），從而促進DGC對TMZ的耐藥性。此外，通過轉(zhuǎn)錄因子分析和熒光素酶實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)ABCB4在GSC中的過表達可能受轉(zhuǎn)錄因子ATF3的調(diào)控?？偟膩碚f，本研究揭示了GSC耐藥的一種新機制，表明ABCB4可能是GBM患者潛在的治療靶點。
  
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