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  葉海峰團隊揭示基于細菌的創(chuàng)新癌癥治療方法
  
  2024-04-15 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  4月11日，華東師范大學葉海峰、管寧子共同通訊在期刊《Cell Reports Medicine》上在線發(fā)表題“Sonogenetics-controlled synthetic designer cells for cancer therapy in tumor mouse models”的研究論文，除了開發(fā)用于腫瘤治療的安全和高性能的設計細菌外，研究還展示了一種聲遺傳學控制的治療平臺，可用于基于細菌的精準醫(yī)療。
  
  研究背景
  
  基因工程細菌作為疾病診斷和治療的活體和智能設備越來越受到關注。工程細菌已被部署為監(jiān)測胃腸道疾病的哨兵，肝轉移，肝功能障礙，促進代謝紊亂的改善，并防止病原體感染。此外，某些專性或兼性厭氧細菌已被證明可以選擇性地定植腫瘤，因為它們可以浸潤腫瘤，特別是免疫缺陷的缺氧核心。因此，這些細菌已被設計為腫瘤特異性藥物遞送載體，以局部釋放治療有效載荷以抑制腫瘤生長。
  
  該領域的初步工作使用化學線索，如水楊酸鹽或L -阿拉伯糖作為基因表達的遠程控制觸發(fā)器。盡管如此，它們對于大多數(shù)治療應用來說還不夠，因為化學品是系統(tǒng)施用的，無法進行時空控制。光遺傳學近期迅速發(fā)展成為一種具有高度時空特異性和可逆性的非侵入性技術。光敏蛋白，如光-氧-電壓結構域和細菌光敏色素P1已被用于設計光遺傳學開關以調節(jié)細菌中的基因表達；然而，由于對深層組織的滲透不良和潛在的光毒性，它們的體內應用受到阻礙?；蛘撸暎║S），其特點是無創(chuàng)性、時空特異性、安全性和組織穿透性，在生物醫(yī)學工程的診斷和治療應用中引起了極大的關注。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員開發(fā)了一種可聲激活的集成基因電路（SINGER），用于鼠傷寒沙門氏菌VNP20009的減毒菌株，其耐受性和安全性已在多項1期臨床試驗中在患者中得到證明。該電路在質粒上進行，并基于熱敏轉錄抑制因子TlpA39進行設計，一種源自鼠傷寒沙門氏菌的TlpA突變體，它經(jīng)歷溫度依賴性變構，并在其低溫二聚體狀態(tài)下特異性結合與含有TlpA特異性結合位點的合成同源啟動子結合并阻斷轉錄。
  
  通過設計不同的合成啟動子和核糖體結合位點（RBS）篩選，研究人員獲得了優(yōu)化的US觸發(fā)的轉基因表達系統(tǒng)，具有低背景和高誘導效率。研究人員在VNP20009中證明了SINGER系統(tǒng)介導的US誘導的基因表達和蛋白質分泌。此外，在US照射下，腫瘤定植VNP20009產(chǎn)生的治療物質成功釋放到腫瘤微環(huán)境中，抑制了腫瘤生長，并顯著提高了攜帶多個模型腫瘤的小鼠的存活率。SINGER系統(tǒng)具有無創(chuàng)性、穩(wěn)健性、組織穿透性強、精確可控等特點，為開發(fā)基于細菌的創(chuàng)新抗癌療法提供了巨大的前景。
  
  研究結論
  
  綜上所述，除了開發(fā)用于腫瘤治療的安全和高性能的設計細菌外，研究還展示了一種聲遺傳學控制的治療平臺，可用于基于細菌的精準醫(yī)療。
  
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