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  研究揭示抗精神分裂藥物抑制機制
  
  2024-03-22 來源：中國科學報
  
  
  
  中國科學院生物物理研究所趙巖研究組在抗精神分裂藥物研究中獲得新進展，闡明甘氨酸轉運蛋白GlyT1的底物識別和3種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機制。相關論文3月20日發(fā)表于《細胞》。
  
  精神分裂癥是一種高致殘率的精神疾病，至少困擾世界上約1%的人口，而GlyT1被認為是治療精神分裂癥的關鍵靶點之一。然而，目前針對GlyT1的治療精神分裂癥的藥物仍處在臨床試驗階段，探究GlyT1底物識別、離子結合、構象變化以及與其它臨床試驗藥物分子之間的構效關系，有助于加速靶向GlyT1的藥物開發(fā)進程。
  
  研究團隊在分辨率為2.6 ?的封閉態(tài)野生型GlyT1電鏡結構中發(fā)現(xiàn)了底物甘氨酸的結合，同時鑒定了共轉運的一個氯離子與兩個鈉離子的結合位點，闡釋了底物與離子結合及轉運的偶聯(lián)關系。通過對比其他神經(jīng)遞質(zhì)轉運蛋白的中央結合腔及離子結合位點，研究團隊識別出其中的關鍵差異殘基，并對構成GlyT1底物和離子結合口袋的保守殘基和差異殘基進行了功能鑒定。同時，研究人員解析了GlyT1轉運過程中的另外兩種不同構象，并鑒定了基于肌氨酸的抑制劑ALX-5407以及基于非肌氨酸的抑制劑SSR504734和PF-03463275共3種臨床試驗藥物的結合位點，闡明3種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機制。
  
  此外，通過對比外向開口、封閉、內(nèi)向開口3種不同構象的電鏡結構，研究團隊系統(tǒng)性闡述了分別穩(wěn)定外向開口構象和內(nèi)向開口構象的關鍵相互作用網(wǎng)絡，豐富了對神經(jīng)遞質(zhì)轉運蛋白構象變化機制的理解。
  
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