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  基于分子檢測(cè)的精準(zhǔn)治療，將胰腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低過半
  
  2020-03-10 來源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)
  
  胰腺癌是致命的癌癥之一，也被稱為“癌癥”。胰腺癌早期癥狀隱匿，大多患者在首次發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)是晚期，加之胰腺癌容易快速擴(kuò)散，即便手術(shù)切除后也經(jīng)常復(fù)發(fā)，這些特點(diǎn)都讓其診療充滿挑戰(zhàn)。
  
  盡管如此，新技術(shù)和新理念正在推動(dòng)胰腺癌治療的進(jìn)步。近日《柳葉刀-腫瘤學(xué)》發(fā)表一項(xiàng)來自全球癌癥機(jī)構(gòu)MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）領(lǐng)銜的真實(shí)世界研究，表明基于分子檢測(cè)的精準(zhǔn)治療，將晚期胰腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低一半以上！
  
  作者團(tuán)隊(duì)表示，“我們首次通過一項(xiàng)大型國(guó)家注冊(cè)研究證明，分子檢測(cè)和相匹配的療法大大改善了特定胰腺癌患者的生存結(jié)果。”同期刊發(fā)的評(píng)論文章稱贊，“開展胰腺癌精準(zhǔn)治療的研究，這項(xiàng)研究是一個(gè)令人鼓舞的起點(diǎn)。”
  
  截圖來源：The Lancet Oncology
  
  雖然在不少腫瘤類型中帶來變革，精準(zhǔn)治療目前在胰腺癌中的應(yīng)用卻仍然相對(duì)困難。胰腺癌進(jìn)展快速，必須盡早開始治療，而受目前取材方式的限制和高通量檢測(cè)過程耗時(shí)較長(zhǎng)等因素的影響，分子分型尚未常規(guī)開展并用于指導(dǎo)臨床治療。而且，以往評(píng)估胰腺導(dǎo)管腺癌靶向治療的一些試驗(yàn)結(jié)果并不積極，或是缺乏總生存方面的數(shù)據(jù)。
  
  隨著對(duì)驅(qū)動(dòng)胰腺癌發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路及其相關(guān)療法的研究，針對(duì)約25%的胰腺癌分子改變，已有臨床或強(qiáng)有力的的臨床前證據(jù)表明特定療法有望帶來獲益，其中大部分與DNA損傷修復(fù)反應(yīng)（DDR）通路有關(guān)。比如攜帶BRCA1/2基因突變的胰腺癌患者對(duì)PARP抑制劑的敏感性增強(qiáng)，關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證明，PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib）作為維持療法，能夠延長(zhǎng)對(duì)鉑基療法產(chǎn)生響應(yīng)的胰腺癌患者的無進(jìn)展生存期。
  
  根據(jù)分子檢測(cè)結(jié)果選擇相匹配的療法，能否切實(shí)改變晚期患者的總生存期？這項(xiàng)名為“了解您的腫瘤”（Know Your Tumor，KYT）的研究就旨在驗(yàn)證這一點(diǎn)。此次回顧性分析納入了2014年-2019年間接受KYT計(jì)劃的1856例胰腺癌患者?；颊呓邮芰朔肿訖z測(cè)，患者及其負(fù)責(zé)醫(yī)生將收到檢測(cè)結(jié)果，以及來自腫瘤專家委員會(huì)推薦的相應(yīng)治療方案。
  
  基于檢測(cè)結(jié)果的分子靶向治療（“匹配療法”）包括：針對(duì)MMR缺陷型腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，針對(duì)HER2擴(kuò)增或HER2激活腫瘤的抗HER2抗體，針對(duì)DDR突變的PARP抑制劑和ATR抑制劑。雖然研究已經(jīng)表明，DDR突變患者接受含鉑化療的預(yù)后更好，但在這項(xiàng)分析中，含鉑化療不被視為“分子靶向”療法。
  
  在項(xiàng)目過程中，由于部分患者失訪、死亡、或顧慮等多種原因，有677例患者收到了分子檢測(cè)結(jié)果的個(gè)性化報(bào)告，并且在晚期階段至少接受了一種療法和充分的隨訪，中位隨訪時(shí)間為383天。
  
  其中189例患者（27%）的分子分型具有相匹配的療法，46例接受相應(yīng)的分子靶向治療，143例未接受“匹配療法”。相比較之下，接受匹配療法的患者自診斷為晚期后的中位總生存期延長(zhǎng)了近一年（2.58年 vs 1.51年），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低58%！
  
  與其他488例分子分型不具有“匹配療法”的患者相比，這46例接受“匹配療法”的患者，進(jìn)入晚期階段后，中位總生存期也更長(zhǎng)（2.58年 vs 1.32年），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%！
  
  有選擇但未接受“匹配療法”的患者，與分子分型不具有“匹配療法”的患者，診斷為晚期后的總體生存情況則沒有顯著差異。
  
  ▲相比可選但未接受“匹配療法”的患者，以及分子分型不具有“匹配療法”的患者，基于分子檢測(cè)結(jié)果接受“匹配療法”的患者（紅線）在進(jìn)入晚期階段后生存期都明顯更長(zhǎng)（圖片來源：參考資料[1]）
  
  由于接受“匹配療法”的患者通常治療史更復(fù)雜，接受了更多種療法，為了排除這一因素影響結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步分析了從二線治療到死亡的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，基于分子檢測(cè)結(jié)果接受“匹配療法”的患者依然具有非常顯著、相似程度的生存優(yōu)勢(shì)。
  
  基于這些數(shù)據(jù)，作者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，精準(zhǔn)治療將對(duì)胰腺癌患者的生存期帶來重大影響。這項(xiàng)研究提供了強(qiáng)有力的依據(jù)：胰腺癌患者應(yīng)該接受基因檢測(cè)，致癌突變和DDR突變等分子特征指導(dǎo)的治療效果，值得開展進(jìn)一步的前瞻性評(píng)估。
  
  同期刊發(fā)的評(píng)論文章在肯定之余，也提出了一些仍待解決的重要問題。比如，如果希望將分子靶向療法用于胰腺癌一線治療，那么就對(duì)分子檢測(cè)需要在短時(shí)間內(nèi)提供結(jié)果，這對(duì)活檢、基因組測(cè)序、分析等技術(shù)提出了更高要求。臨床方面則包括分子靶向治療的時(shí)機(jī)、化療的選擇、以及是否有合適的聯(lián)合治療方案等等。此外，這項(xiàng)研究主要觀察晚期階段的獲益，而實(shí)際治療中，具有手術(shù)機(jī)會(huì)的早期患者也應(yīng)被納入考慮。
  
  同時(shí)，評(píng)論文章也指出，隨著科學(xué)轉(zhuǎn)化研究的推進(jìn)，有望找到更多數(shù)量的可靶向突變。期待對(duì)胰腺癌基礎(chǔ)研究和創(chuàng)新療法的突破之下，人們能早日攻克“癌癥”，為胰腺癌患者帶來更多的生存希望。
  
  參考資料
  
  [1] Michael J Pishvaian, et al., (2020). Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7
  
  [2] Christoph W Michalski, et al., (2020). Precision oncology for pancreatic cancer in real-world settings. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30148-0
  
  [3] Why is pancreatic cancer so difficult to treat?. Retrieved Mar 9, 2020, from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pancreatic-cancer/expert-answers/pancreatic-cancer-treatment/faq-20058407
  
  [4] 中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).胰腺癌診療規(guī)范（2018年版）
  
  [5] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì).胰腺癌綜合診治指南（2018版）
  
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