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  團隊發(fā)現(xiàn)新型鐵死亡調控因子，為肝癌治療帶來新靶點
  
  2024-03-01 來源：生物世界
  
  
  
  肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是癌癥相關死亡的主要原因之一。目前，HCC在全球惡性腫瘤中排名第六，致死率第三，并且發(fā)病率和死亡率都在不斷上升。近年來，盡管針對HCC有多種治療策略可供選擇，包括手術、免疫療法、靶向療法或綜合療法，但這些療法的有效性、有效藥物的可用性及其療效持續(xù)時間仍然有限，HCC患者的總體生存率仍不理想。
  
  鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴的非凋亡形式的程序性細胞死亡，其特征是鐵介導的氧化應激異常升高和谷胱甘肽（GSH）耗竭，導致致命的脂質過氧化物（LPO）過度積累。近年來的多項研究表明，鐵死亡與包括肝細胞癌（HCC）在內的多種癌癥的進展和治療有關。因此，對肝細胞癌中鐵死亡調控機制的深入研究，確定有效的治療靶點，對肝細胞癌的治療具有重要意義。
  
  2024年2月28日，南京師范大學生命科學學院郭志剛/胡志剛教授團隊在 Cell Death & Differentiation 期刊發(fā)表了題為：APE1 inhibition enhances ferroptotic cell death and contributes to hepatocellular carcinoma therapy 的研究論文。
  
  該研究揭示了APE1在調節(jié)肝癌細胞鐵死亡中的重要作用和具體機制，為肝細胞癌的治療提供了新靶點和新思路。
  
  脫嘌呤/脫嘧啶核酸內切酶1（Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1）是一種多功能酶，不僅具有DNA損傷修復功能，還具有氧化還原功能。APE1的DNA損傷修復功能在堿基切除修復（BER）途徑中發(fā)揮關鍵作用，負責修復被氧化應激、烷基化劑和電離輻射破壞的DNA。此外，APE1的氧化還原功能在調節(jié)基因表達，以及細胞應對氧化應激方面起著核心作用。據(jù)報道，APE1廣泛參與各種癌癥的進展。值得注意的是，高水平的APE1與肝細胞癌的化療耐藥和不的良臨床預后有關。最近，有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡過程中持續(xù)的氧化應激會上調APE1的表達并增加腫瘤細胞對鐵死亡的抵抗性。然而，APE1在肝細胞癌鐵死亡中的作用尚不清楚。
  
  在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)APE1缺失顯著增加了肝細胞癌（HCC）細胞對鐵死亡誘導劑erastin和RSL3的敏感性，促進了鐵死亡。分子機制研究表明，APE1參與HCC鐵死亡調控依賴其氧化還原功能而非DNA損傷修復功能。抑制 APE1的氧化還原功能會增加氧化態(tài)的AKT，抑制了AKT的磷酸化和激活，使下游的GSK3β去磷酸而被激活，從而導致NRF2通過泛素/蛋白酶體途徑降解。然后，NRF2的下調抑制了SLC7A11和GPX4的表達，進而促進了肝癌細胞鐵死亡。該研究揭示了APE1通過調控AKT/GSK3β/NRF2軸調節(jié)肝癌細胞鐵死亡的作用機制。
  
  作用模式圖
  
  總的來說，該研究表明APE1是一個新型鐵死亡調控因子，揭示了APE1在調控HCC細胞鐵死亡中的新的作用機制，并強調了靶向APE1可作為HCC和其他癌癥治療的一種有前景的策略。
  
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