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  中山大學(xué)呂寧/趙明團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌聯(lián)合治療新策略
  
  2024-02-28 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月26日，中山大學(xué)呂寧/趙明研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了文章，題為“Serum amyloid A promotes glycolysis of neutrophils during PD-1 blockade resistance in hepatocellular carcinoma”。本研究提示SAA可能是肝細(xì)胞癌抗PD -1耐藥的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子。通過(guò)STAT3或SAA抑制靶向SAA誘導(dǎo)的PD-L1+中性粒細(xì)胞可能是克服抗PD-1耐藥的潛在途徑。本研究提供了一種潛在的聯(lián)合治療HCC的方法。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。大多數(shù)患者在晚期被診斷，由于全身治療的姑息性質(zhì)，預(yù)后較差。目前推薦的一線治療方案是阻斷程序性死亡配體-1(PD-L1)檢查點(diǎn)與抗血管生成或其他檢查點(diǎn)(如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4,CTLA-4)聯(lián)合的免疫療法。另一方面，肝功能障礙和胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)aHCC患者來(lái)說(shuō)是致命的打擊。這些風(fēng)險(xiǎn)通常被用作全身聯(lián)合治療的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)?？筆D-1單藥治療已被證明對(duì)aHCC具有良好的耐受性和中等抗腫瘤活性。納武利尤單抗是一種針對(duì)PD-1的免疫球蛋白(IG)G4單克隆抗體，是目前唯一批準(zhǔn)用于Child-Pugh評(píng)分8分(B級(jí))的aHCC患者的全身用藥。因此，近年來(lái)，識(shí)別用于PD-1阻斷患者分類(lèi)的生物標(biāo)志物以及研究HCC免疫治療中的耐藥機(jī)制變得越來(lái)越重要。
  
  血清淀粉樣蛋白A(SAA)1和2是膿毒癥時(shí)誘導(dǎo)的急性炎癥蛋白，主要來(lái)源于肝臟。肝細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)促進(jìn)了SAA的后續(xù)產(chǎn)生。SAA參與多種免疫學(xué)活動(dòng)，包括對(duì)細(xì)胞因子合成和中性粒細(xì)胞趨化的影響，從而介導(dǎo)免疫逃逸。此外，SAA可以作為晚期非小細(xì)胞肺癌PD-1抗體耐藥的生物標(biāo)志物。然而，SAA在TME免疫調(diào)節(jié)中的參與或調(diào)節(jié)作用的潛在機(jī)制仍未探索。
  
  研究進(jìn)展
  
  SAA通過(guò)糖酵解調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的免疫抑制功能，其中有幾個(gè)酶是潛在的靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，LDHA在SAA誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞PD-L1表達(dá)中起著關(guān)鍵作用，因此靶向LDHA可能促進(jìn)基線循環(huán)SAA表達(dá)高的患者的抗腫瘤免疫。此外，肝癌中關(guān)鍵糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)與STAT3高度相關(guān)。因此，研究人員檢測(cè)了STAT3在SAA誘導(dǎo)PD-L1過(guò)程中的作用，并發(fā)現(xiàn)該過(guò)程也依賴(lài)于STAT3的激活。于是，通過(guò)BBI608靶向STAT3可以抑制肝細(xì)胞來(lái)源的SAA分泌，并減少SAA刺激的中性粒細(xì)胞PD-L1表達(dá)。在體內(nèi)，研究人員還證明了BBI608與PD-1抗體聯(lián)合的抗腫瘤作用，以及其在減少腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和PD-L1表達(dá)中的作用。尤其是，研究人員還檢測(cè)了BBI608與侖伐替尼和PD-1抗體聯(lián)合SAA阻斷的抗腫瘤作用，并發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法進(jìn)一步提高了酪氨酸激酶抑制劑與免疫治療的聯(lián)合療效。因此，SAA可能成為基于PD-1抗體聯(lián)合治療aHCC的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。
  
  LDHA介導(dǎo)糖酵解誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞PD-L1表達(dá)
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員研究了一系列與抗PD-1反應(yīng)相關(guān)的血清生物標(biāo)志物，并確定炎性因子SAA作為aHCC中的一個(gè)重要生物標(biāo)志物和前瞻性免疫治療靶點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，肝細(xì)胞來(lái)源的SAA通過(guò)LDHA/STAT3吸引和增加中性粒細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)，從而降低T細(xì)胞的細(xì)胞毒性并介導(dǎo)PD-1抗體耐藥。研究人員初步證明了一種肝臟特異性機(jī)制，將那些將受益于PD-1阻斷的個(gè)體分類(lèi)，并為接受抗PD-1免疫治療的HCC患者提出了改善臨床結(jié)局的新策略。
  
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