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  復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)共同發(fā)文：揭示肝癌臨床治療新策略
  
  2024-02-26 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月21日，復(fù)旦大學(xué)與南方醫(yī)科大學(xué)研究人員共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“RECQL4 Inhibits Radiation-Induced Tumor Immune Awakening via Suppressing the cGAS-STING Pathway in Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，研究表明，RECQL4在肝癌患者的惡性細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。升高的RECQL4水平通過(guò)修復(fù)輻射誘導(dǎo)的雙鏈DNA (dsDNA)片段降低HCC對(duì)放療的敏感性?？傊狙芯拷沂玖烁伟┭苌腞ECQL4如何通過(guò)DNA修復(fù)破壞樹(shù)突狀細(xì)胞中cGAS-STING通路的激活，從而降低肝癌的放射敏感性。這些發(fā)現(xiàn)為肝癌的臨床治療提供了新的視角。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的0-90%，是全球癌癥相關(guān)死亡的第五大原因。盡管人們努力開(kāi)發(fā)新的藥物靶點(diǎn)和治療方法，但手術(shù)仍然是較佳選擇。遺憾的是，大多數(shù)患者不符合手術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)。因此，隨著技術(shù)的進(jìn)步，放療(尤其是聯(lián)合治療)可能成為下一個(gè)有前景的治療方法。值得注意的是，之前的前瞻性臨床研究表明，立體定向放射可以提高PD抑制劑在HCC中的療效。然而，HCC放射敏感性的確切調(diào)控機(jī)制尚不清楚。
  
  電離輻射(IR)引起的DNA雙鏈斷裂(DSBs)觸發(fā)細(xì)胞保護(hù)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞周期中特定的免疫檢查點(diǎn)停滯，從而允許DNA損傷修復(fù)(DDR)。在這種情況下，腫瘤細(xì)胞通常抵抗RT的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制或細(xì)胞毒性作用，從而導(dǎo)致對(duì)非癌基因的成癮狀態(tài)。RT引起的DNA損傷也通過(guò)增加突變性和基因組不穩(wěn)定性來(lái)促進(jìn)腫瘤抗原性和增強(qiáng)佐劑性。此外，RT可誘導(dǎo)低腫瘤突變負(fù)荷產(chǎn)生具有免疫原性的腫瘤特異性新抗原，從而誘導(dǎo)免疫覺(jué)醒。另外，低劑量放療具有協(xié)同免疫治療的潛力，即使在缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，也可通過(guò)重塑腫瘤微環(huán)境(TME)來(lái)增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而有效控制腫瘤。鑒于這一復(fù)雜的腫瘤驅(qū)動(dòng)改變，我們迫切需要發(fā)現(xiàn)新的影響肝癌和TME對(duì)放療敏感性的交叉機(jī)制。
  
  研究進(jìn)展
  
  RECQL4是一個(gè)重要的DDR標(biāo)志物，促進(jìn)NHEJ和HR。HR通路可引起不能修復(fù)雙鏈DNA斷裂的HR缺陷，使腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑高度敏感。這已成為包括卵巢癌和胰腺癌在內(nèi)的多種癌癥的診斷和治療策略。然而，RECQL4在肝癌放療反應(yīng)中的作用未見(jiàn)報(bào)道。研究人員的數(shù)據(jù)證實(shí)RECQL4促進(jìn)肝癌放療后的DNA損傷修復(fù)，主要是通過(guò)修復(fù)雙鏈DNA。此外，RECQL4過(guò)表達(dá)抵消了放療對(duì)肝癌的治療作用和遠(yuǎn)隔效應(yīng)。多個(gè)精確基因敲除小鼠證實(shí)，當(dāng)cGAS/STING缺乏時(shí)，RECQL4過(guò)表達(dá)消除了RT拮抗作用，恢復(fù)了DC介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞交叉激活的能力，提示腫瘤細(xì)胞dsDNA損傷修復(fù)與程序性T細(xì)胞激活之間存在串?dāng)_。這一發(fā)現(xiàn)解釋了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療耐藥的新機(jī)制，并提出了一個(gè)新的HCC靶點(diǎn)，可能有助于臨床開(kāi)發(fā)聯(lián)合治療策略。
  
  RECQL4通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞中的cGAS-STING信號(hào)抑制輻射誘導(dǎo)的抗肝癌免疫反應(yīng)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究人員的數(shù)據(jù)提供了第一個(gè)證據(jù)，證明在輻射觸發(fā)的HCC中，腫瘤衍生的RECQL4和cGAS/STING激活之間的關(guān)系。RECQL4修復(fù)放療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞釋放的dsDNA，抑制DC的cGAS-STING信號(hào)通路，阻止輻射誘導(dǎo)的腫瘤免疫覺(jué)醒。本研究為更好地理解肝癌放療抵抗的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，并確定了潛在的治療靶點(diǎn)。
  
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