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  華中科技大學(xué)發(fā)現(xiàn)乳腺癌治療新靶點
  
  2024-02-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月19日，華中科技大學(xué)研究人員在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“LRPPRC promotes glycolysis by stabilising LDHA mRNA and its knockdown plus glutamine inhibitor induces synthetic lethality via m6A modification in triple-negative breast cancer”的研究論文，本研究中，數(shù)據(jù)表明m6A閱讀器LRPPRC在TNBC進展中發(fā)揮了關(guān)鍵的致癌作用，LRPPRC/LDHA/WDR76軸可能是TNBC代謝重編程的一個重要治療靶點。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中侵襲性的組織學(xué)亞型，其特征是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和HER2表達缺失。雖然三陰性乳腺癌在乳腺癌病例中所占比例相對較小，但它卻導(dǎo)致了不成比例的高死亡率。在過去的幾十年里，三陰性乳腺癌已經(jīng)在遺傳學(xué)，表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)上得到了充分的研究，并證明了與細胞增殖，生存和分化相關(guān)的基因的表觀遺傳調(diào)控驅(qū)動三陰性乳腺癌。然而，我們對調(diào)控表觀遺傳改變和驅(qū)動TNBC的確切分子機制知之甚少。
  
  轉(zhuǎn)錄后修飾已經(jīng)引起了研究者的關(guān)注。在163種已知的RNA修飾中，N6-甲基腺苷(m6A)修飾是真核生物中常見的內(nèi)部mRNA修飾，m6A修飾可以被動態(tài)調(diào)節(jié)。修飾片段由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶(書寫器)沉積，由m6A去甲基化酶(擦除器)去除，并被m6A結(jié)合蛋白(閱讀器)識別，通過調(diào)節(jié)其剪接、翻譯或穩(wěn)定性來決定mRNA的命運。重要的是，越來越多的證據(jù)表明，m6A 閱讀器在乳腺癌進展過程中的基因表達調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，在不同的細胞區(qū)域發(fā)揮著不同的功能，并與m6A修飾的RNA結(jié)合。富亮氨酸的五肽重復(fù)蛋白(LRPPRC)是一種m6A 閱讀器蛋白，近期被鑒定出來。然而，其在三陰性乳腺癌進展中的生物學(xué)意義和機制尚不清楚。
  
  研究進展
  
  為了探索LRPPRC在體外三陰性乳腺癌中的功能，研究人員研究了LRPPRC缺失或過表達后三陰性乳腺癌細胞的表型。通過建立兩個穩(wěn)定表達LRPPRC的shRNA (shLRPPRC#1和shLRPPRC#2)的人TNBC細胞株，即MDA-MB-231和BT549，來驗證LRPPRC敲低的效果。通過建立兩個穩(wěn)定過表達LRPPRC (OE-LRPPRC)的人TNBC細胞系BT549和HCC1937，研究人員證實了LRPPRC敲低的效果。CCK-8、EdU染色和集落形成實驗顯示，與對照組相比，LRPPRC缺陷顯著抑制細胞的增殖和集落形成。此外，研究人員還研究了LRPPRC在TNBC細胞轉(zhuǎn)移能力中的作用。侵襲實驗和傷口愈合實驗均表明，LRPPRC敲低的細胞表現(xiàn)出更低的遷移和侵襲能力。CCK-8、EdU染色和克隆形成實驗顯示，LRPPRC過表達顯著促進BT549和HCC1937細胞的生長。此外，過表達LRPPRC后，BT549和HCC1937細胞的遷移和侵襲能力明顯增強。LRPPRC在TNBC細胞的增殖、遷移和侵襲中發(fā)揮重要作用。
  
  (LRPPRC)在體外促進三陰性乳腺癌(TNBC)細胞的增殖、遷移和侵襲
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究表明m6a依賴的LRPPRC-LDHA /WDR76軸在TNBC的進展中起著至關(guān)重要的作用。尤其是，通過m6A途徑，LRPPRC上調(diào)了LDHA介導(dǎo)的糖酵解，而在三陰乳腺癌中，LRPPRC敲低后WDR76/RAS/ myc介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝增強，表明m6A在三陰乳腺癌代謝重編程中發(fā)揮重要作用，至少部分是通過維持含有m6A的致癌mRNA的穩(wěn)定性?？傊狙芯繛長RPPRC+ TNBC的治療提供了新的策略，并可能擴大靶向腫瘤代謝藥物在TNBC中的應(yīng)用。
  
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