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  樊嘉、高強(qiáng)、覃文新、王存團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)總結(jié)晚期肝細(xì)胞癌的精準(zhǔn)治療
  
  2024-02-19 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年2月12日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強(qiáng)教授聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新研究員和王存研究員，在《Cancer Cell》期刊發(fā)表了題為“Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma”的長(zhǎng)篇綜述。我們討論了HCC精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵方面，包括治療性生物標(biāo)志物、分子分類和腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性。我們還提出了未來(lái)的發(fā)展方向，從徹底改變當(dāng)前的治療方法到通過(guò)功能分析實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，這將加速該領(lǐng)域下一階段的發(fā)展。
  
  背景
  
  系統(tǒng)治療是晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的主要治療方法。十多年來(lái)，受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，包括索拉非尼和侖伐替尼，一直是唯一的一線治療選擇。2020年III期IMbrave150試驗(yàn)的成功標(biāo)志著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療HCC治療新時(shí)代的開始。在這項(xiàng)具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)中，抗PD-L1單克隆抗體（mAb）阿替利珠單抗和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗的組合在多個(gè)臨床終點(diǎn)方面優(yōu)于索拉非尼，包括中位總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。這導(dǎo)致美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和 70 多個(gè)國(guó)家的其他衛(wèi)生當(dāng)局迅速批準(zhǔn)了這種療法。同樣，與索拉非尼相比，抗PD1單抗信迪利單抗和貝伐珠單抗生物類似藥IBI305的聯(lián)合治療也為乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)晚期HCC患者帶來(lái)了顯著的生存獲益。2022 年 11 月，F(xiàn)DA 宣布批準(zhǔn)抗 PDL1 單抗 durvalumab 和抗 CTLA4 單抗 tremelimumab 的新組合。這種雙重免疫檢查點(diǎn)抑制療法在III期喜馬拉雅試驗(yàn)中表現(xiàn)出令人印象深刻的治療效果，為25.2%的晚期HCC患者提供了4年OS率。
  
  盡管治療取得了顯著進(jìn)展，但大多數(shù)晚期肝細(xì)胞癌患者仍存在治療耐藥性和疾病進(jìn)展。因此，我們希望篩查有可能從特定療法中受益的患者，以較大限度地提高潛在益處，減少可避免的毒性并節(jié)省醫(yī)療資源。盡管已經(jīng)確定了許多用于預(yù)測(cè) HCC 治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物，但幾乎沒有一個(gè)在臨床實(shí)踐中被采用。此外，隨著免疫療法成為一種標(biāo)準(zhǔn)治療，更深入地了解腫瘤微環(huán)境（TME）與治療結(jié)果之間的復(fù)雜關(guān)系變得越來(lái)越重要。
  
  概述
  
  首先，研究人員總結(jié)了針對(duì)目前已獲FDA和NMPA批準(zhǔn)的晚期肝細(xì)胞癌一線療法包括Atezolizumab聯(lián)合Bevacizumab、Sintilimab聯(lián)合IBI305、Sorafenib、Lenvatinib以及Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab等的潛在生物標(biāo)志物，尤其是循環(huán)血液來(lái)源的生物標(biāo)志物。
  
  隨后，研究人員分析了不同病因?qū)ν砥诟渭?xì)胞癌系統(tǒng)治療的潛在影響，特別是全身因素（如肥胖）和器官特異性因素等（如NAFLD）對(duì)免疫治療結(jié)局的影響。通過(guò)基于多維組學(xué)的肝細(xì)胞癌分子分型，有助于篩選潛在的治療靶點(diǎn)并發(fā)掘新型的治療藥物。同時(shí)，考慮到免疫治療方案在晚期肝細(xì)胞癌臨床應(yīng)用中的重要地位，我們針對(duì)肝細(xì)胞癌的微環(huán)境進(jìn)行了闡釋，分析不同免疫細(xì)胞亞群的多面性和空間位置等因素對(duì)免疫治療的影響。
  
  研究人員預(yù)告了晚期肝細(xì)胞癌精準(zhǔn)治療的未來(lái)發(fā)展方向：新型的治療手段（蛋白降解靶向嵌合體，抗體偶聯(lián)藥物和mRNA疫苗等）、生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)以及通過(guò)病人來(lái)源的肝癌模型推動(dòng)個(gè)體化治療等。
  
  結(jié)論
  
  通過(guò)加深我們對(duì)HCC分子復(fù)雜性的理解，我們正在逐步為更個(gè)性化的治療方法鋪平道路。一個(gè)重要的途徑是確定已批準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌全身治療的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)“一刀切”療法轉(zhuǎn)變?yōu)楦哚槍?duì)性的治療方法。指導(dǎo)治療決策的分子分類是另一種潛在的方法，但臨床前和臨床應(yīng)用之間仍然存在重大差距，需要彌合。我們還對(duì)未來(lái)發(fā)展的幾個(gè)方向提供了見解。令人興奮的前景之一可能是功能測(cè)定引導(dǎo)的治療。與僅提供間接證據(jù)的分子引導(dǎo)治療不同，功能測(cè)定指導(dǎo)治療可以主動(dòng)提供較佳治療，從而為患者提供有利的臨床益處?？傮w而言，我們對(duì)HCC治療的未來(lái)持樂觀態(tài)度，預(yù)計(jì)越來(lái)越重視個(gè)性化，終將有助于改善HCC患者的生存結(jié)果。
  
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