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  《柳葉刀》首刊帕金森病專題：從多巴胺替代進(jìn)入疾病修正時(shí)代
  
  2024-01-25 來源：澎湃新聞
  
  
  
  帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其起初的癥狀往往是從單側(cè)手部開始顫抖，慢慢發(fā)展到下肢以及其它部位，患者會(huì)行動(dòng)遲緩、肌肉僵硬并難以保持平衡，并常常伴隨認(rèn)知能力的損害與心理問題。
  
  在神經(jīng)退行性疾病中，該病的流行程度僅次于阿爾茲海默?。ˋD），已成為一個(gè)全球性的健康問題。中國的帕金森病患者超過300萬人，位居世界前列。
  
  為了討論帕金森病治療的現(xiàn)狀與未來，2024年1月18日，《柳葉刀》雜志發(fā)布帕金森病專題，包含《帕金森病的流行病學(xué)分析》（以下簡稱“流行病學(xué)”），《帕金森病的發(fā)病機(jī)制》（以下簡稱“發(fā)病機(jī)制”），以及《帕金森病的藥物、手術(shù)及物理治療》（以下簡稱“治療”）三篇綜述文章。
  
  “距離詹姆斯·帕金森（James Parkinson）于1817年發(fā)表《論震顫麻痹癥》（An Essay on the Shaking Palsy）已有兩個(gè)多世紀(jì)，而關(guān)于現(xiàn)今以他的名字命名的這種進(jìn)行性（隨時(shí)間發(fā)展的）神經(jīng)系統(tǒng)疾病仍存在許多不確定性?！薄读~刀》編輯部在該系列的卷首語中寫道，“這是《柳葉刀》首次發(fā)布關(guān)于帕金森病的專題?！?/span>
  
  帕金森病的不確定性是多方面的，既因?yàn)槿藗冞€并不完全了解其病理機(jī)制，也源于其風(fēng)險(xiǎn)因素的模糊。甚至在這一名稱之下是不是多個(gè)疾病的綜合，也正在被廣泛爭論。
  
  人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)帕金森病與腦部黑質(zhì)病變以及α-突觸核蛋白異常積聚有關(guān)，但是其具體過程尚不清楚。在風(fēng)險(xiǎn)因素方面，專家一致認(rèn)為帕金森病是與年齡相關(guān)的疾病，中老年人群有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)。但其它外部風(fēng)險(xiǎn)因素如飲食、化學(xué)物質(zhì)以及行為因素的影響還不明確。
  
  這些不確定性為帕金森病的疾病分類以及防治帶來困難?！把芯啃枰铝τ谀軌蚋淖兗膊∵M(jìn)程的治療方法，但盡管研究資金不斷增加，重大突破仍然寥寥無幾。走向基于生物學(xué)的帕金森病分類標(biāo)準(zhǔn)的舉措也正在引起爭議。”《柳葉刀》提到。
  
  《柳葉刀》還指出，全球大多數(shù)衛(wèi)生系統(tǒng)都沒有為處理帕金森病患者的不斷增長的數(shù)量做好準(zhǔn)備。2017年的數(shù)據(jù)顯示，左旋多巴和卡比多巴——帕金森病治療的支柱——在110個(gè)國家中的初級保健機(jī)構(gòu)中只有37個(gè)國家有供應(yīng)（在非洲只有三個(gè)國家，東南亞沒有）。醫(yī)護(hù)人員常常缺乏對該病的知識(shí)，無法有效支持患者。此外，社會(huì)對帕金森患者的污名化廣泛存在，可能會(huì)增加患者抑郁、合并癥與死亡率的增加。
  
  從多巴胺替代療法到疾病修正療法
  
  該系列的三篇論文都認(rèn)為，神經(jīng)遺傳學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了人們對帕金森病的理解，為未來的治療提供了方向，也是目前研究的重點(diǎn)。
  
  帕金森病的主要病理變化發(fā)生在中腦黑質(zhì)腹側(cè)的致密部。該區(qū)含有大量多巴胺神經(jīng)元，并傳訊給大腦基底核。本疾病的患者致密部神經(jīng)元大量死亡，有的甚至喪失高達(dá)70%的神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺的缺乏以及動(dòng)作、邊緣系統(tǒng)等神經(jīng)回路的故障。
  
  多巴胺替代療法就是針對這一癥狀使用相關(guān)藥物補(bǔ)充患者的多巴胺，從而改善神經(jīng)功能。1960年代人們發(fā)現(xiàn)多巴胺的前體化合物左旋多巴（levodopa）對帕金森病具有治療效果。這種化合物能夠穿越血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞，并在生物酶的作用下轉(zhuǎn)化成多巴胺。
  
  直到今天，左旋多巴依然是治療帕金森病的主力藥物。多巴胺和左旋多巴的發(fā)現(xiàn)者、瑞典化學(xué)家Arvid Carlsson，以及發(fā)明左旋多巴催化生產(chǎn)方法的美國化學(xué)家William Knowle，分別獲得2000年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
  
  使用多巴胺替代療法治療帕金森病雖然有顯著的臨床效果，但畢竟是一種“治標(biāo)不治本”的療法。藥物半衰期短、容易使患者產(chǎn)生行為波動(dòng)，且有胃腸道等方面的副作用。隨著神經(jīng)科學(xué)以及遺傳學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們開始探究更加深層的發(fā)病機(jī)制，以便能夠進(jìn)行干預(yù)。這種思路下的治療被稱為“疾病修正療法”（Disease modifying therapy）。
  
  目前主要認(rèn)為大腦黑質(zhì)的病變與α-突觸核蛋白有關(guān)。在帕金森患者腦中，這種原本是可溶性的蛋白質(zhì)異常積聚，形成纖維蛋白沉淀并終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡?？茖W(xué)家們正在研究是什么導(dǎo)致患者腦中出現(xiàn)這種變化，以及α-突觸核蛋白異常積聚的病理又是如何在腦中傳播的。
  
  研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種變化是由多個(gè)機(jī)制共同作用的結(jié)果?！吨虏C(jī)制》一文指出：“這種病理（α-突觸核蛋白積聚）伴隨著免疫激活、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙以及溶酶體和內(nèi)體功能的改變。多線索的證據(jù)支持了帕金森病中這些不同的病理過程，以及它們之間的重疊和匯聚?！?/span>
  
  這些病理過程與基因密切相關(guān)。通過檢查相關(guān)的基因位點(diǎn)，研究者們能夠從遺傳學(xué)層面上分析帕金森病與哪些機(jī)制有關(guān)。比如，具有PRKN基因突變和主要線粒體功能障礙的患者表現(xiàn)出一種受限的細(xì)胞喪失模式，主要局限在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中，沒有典型散發(fā)性帕金森病中所見的廣泛病理和非運(yùn)動(dòng)特征。相反，具有SNCA或GBA突變，且α-突觸核蛋白病理明顯的患者在早期表現(xiàn)出非運(yùn)動(dòng)特征，包括自主神經(jīng)功能障礙和癡呆，可能反映了全身和大腦中的廣泛病理。
  
  從基因?qū)用胬斫馀两鹕∵€帶來重新定義該疾病的可能，并為該病的基因篩查提供基礎(chǔ)?！读餍胁W(xué)》一文提到，國際帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（International Parkinson and Movement Disorder Society，IPMDS）已經(jīng)在帕金森病的定義中提出一個(gè)單獨(dú)的臨床遺傳學(xué)類別，以便對帶有相關(guān)突變基因的個(gè)體進(jìn)行診斷。
  
  這些風(fēng)險(xiǎn)基因不一定與α-突觸核蛋白的病理直接相關(guān)。目前已經(jīng)確定七個(gè)基因作為單基因病因，其中四個(gè)導(dǎo)致晚發(fā)性、常染色體顯性遺傳疾?。碙RRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三個(gè)導(dǎo)致早發(fā)性、常染色體隱性遺傳疾?。碢ARKIN、DJ1和PINK1）。第八個(gè)基因GBA的變異是帕金森病的常見遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
  
  通過研究與基因相關(guān)的更加細(xì)化的病理過程，在未來人們就有可能開發(fā)出針對專門靶點(diǎn)的藥物，來干預(yù)帕金森病的病程，做到減緩甚至扭轉(zhuǎn)?！氨M管帕金森病的病因復(fù)雜，爭議依然存在，但我們應(yīng)該從多巴胺替代時(shí)代進(jìn)入疾病修正時(shí)代?！薄栋l(fā)病機(jī)制》一文提到。
  
  非運(yùn)動(dòng)癥狀的挑戰(zhàn)
  
  除了研究疾病機(jī)制以開發(fā)更有效的藥物之外，疾病的預(yù)防和康復(fù)也至關(guān)重要。目前世界上對于疾病的防治主要采取“三級預(yù)防”策略。其中，三級預(yù)防（teriary prevention）是在臨床上減少疾病對患者的影響；二級預(yù)防（secondary prevention）是指在出現(xiàn)明確癥狀之前，通過檢查手段發(fā)現(xiàn)患者的早期疾病，以盡早治療；一級預(yù)防（primary prevention）則是指通過政策等方式，對患病高風(fēng)險(xiǎn)人群采取疫苗接種等措施，防患于未然，是醫(yī)療系統(tǒng)的終極目標(biāo)。
  
  盡管帕金森病明顯的癥狀是運(yùn)動(dòng)障礙，但其非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor syndrome）也給患者的生活帶來了巨大困難，成為該病三級預(yù)防中的重要問題。
  
  “帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀有廣泛成功的醫(yī)學(xué)和手術(shù)治療選擇，但對于其非運(yùn)動(dòng)癥狀仍存在巨大的臨床需求，需要有針對性和特定的治療方法?！薄吨委煛芬晃闹赋?，焦慮、認(rèn)知障礙和低血壓等癥狀往往在帕金森病患者身上同時(shí)出現(xiàn)，而抑郁、直立性低血壓、睡眠障礙和腸胃問題可能會(huì)在患者身上有異于常人的表現(xiàn)。如何保證藥物效果和低副作用是一大挑戰(zhàn)。
  
  目前，非藥物干預(yù)，如用于改善步態(tài)障礙的機(jī)器人技術(shù)和用于管理各種非運(yùn)動(dòng)癥狀的音樂和行為干預(yù)顯示出一定前景。然而作者指出，該病的整體治療仍需要更多針對非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究，并需要進(jìn)行長期管理。
  
  而在帕金森病的二級預(yù)防階段，如何進(jìn)行有效的診斷和篩查是關(guān)鍵。診斷的依據(jù)通常是癥狀、生物標(biāo)志物以及基因。
  
  由于癥狀復(fù)雜，尤其是因?yàn)閷Ψ沁\(yùn)動(dòng)癥狀了解不足，帕金森病患者經(jīng)常會(huì)被誤診漏診。其中，誤診（假陽性），可能是由于將其他神經(jīng)退行性病理、繼發(fā)性帕金森病和非進(jìn)行性帕金森樣癥狀，如肌張性和本質(zhì)性震顫，錯(cuò)誤地分類為帕金森病。而在漏診（假陰性）中，如果患有帕金森病的人將他們的癥狀視為所謂的正常衰老的一部分，就可能不去就醫(yī)。同時(shí)，骨關(guān)節(jié)炎、衰弱和抑郁等并發(fā)癥可能會(huì)掩蓋帕金森病的診斷。
  
  目前針對帕金森病的生物標(biāo)志物檢測，主要是針對其運(yùn)動(dòng)癥狀及其大腦表現(xiàn)——黑質(zhì)致密部神經(jīng)退行與α-突觸核蛋白沉積——所制定的。這種病理檢測只有在病人死后才能確診，且無法診斷不具備運(yùn)動(dòng)癥狀的非典型患者。近期的一項(xiàng)α-突觸核蛋白種子擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)似乎表明，可以通過穿刺活檢所取得的腦脊液中的α-突觸核蛋白來準(zhǔn)確區(qū)分帕金森病患者和健康人。
  
  “由于這些發(fā)現(xiàn)，目前正在制定基于生物學(xué)的帕金森病新的生物標(biāo)志物定義，以診斷臨床前的帕金森病?！薄读餍胁W(xué)》一文提到，“然而，生物標(biāo)志物檢測對于區(qū)分帕金森病和非典型的帕金森病綜合征的診斷價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。”
  
  “將帕金森病的科學(xué)團(tuán)結(jié)起來”
  
  要對帕金森病進(jìn)行一級預(yù)防，就需要明確什么樣的風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)提升患病的可能，從而進(jìn)行控制?！读餍胁W(xué)》一文指出，根據(jù)現(xiàn)有研究，除了年齡（年齡越大越易患?。┖托詣e（男女病患比例為4:1）與帕金森病關(guān)系比較密切之外，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人似乎有更高患病風(fēng)險(xiǎn)）、地區(qū)（中低收入地區(qū)人群似乎有更高患病風(fēng)險(xiǎn)）、化學(xué)品與食物（百草枯等農(nóng)藥可能提升風(fēng)險(xiǎn)；吸煙、喝咖啡和尿酸高的人反而不易患病）等因素似乎都對患病風(fēng)險(xiǎn)有所影響，但是確切的關(guān)系尚不明確。
  
  由于高質(zhì)量數(shù)據(jù)的缺乏，目前還沒找到帕金森病的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。因此除了提倡運(yùn)動(dòng)和基因篩查以外，目前還沒有特別有效的一級預(yù)防策略。
  
  《流行病學(xué)》一文作者認(rèn)為，相關(guān)原因之一是帕金森病的研究還處于各自為政的階段：“即便在高收入國家，基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究人員之間仍存在太多的隔閡，他們常常視彼此為爭奪有限資金的競爭者。我們歡迎一些倡議，比如‘將帕金森病的科學(xué)團(tuán)結(jié)起來’，該倡議旨在促進(jìn)協(xié)作，鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享?！?/span>
  
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