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  國科大、上海交大聯(lián)合發(fā)文：針對結(jié)直腸癌治療新思路
  
  2024-01-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國科學(xué)院大學(xué)許琛琦和朱正江、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王志剛與團(tuán)隊(duì)在期刊《EMBO Molecular Medicine》發(fā)表研究“Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites”，揭示了腫瘤微環(huán)境的一種代謝信號決定了MSS CRC獨(dú)特的免疫圖景。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是診斷較深的癌癥類型之一，死亡率很高。CRC可分為微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS;~85%的患者）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI;~15%的患者）亞型。MSI CRC 是對抗 PD-1 免疫療法反應(yīng)率較高的癌癥類型之一。然而，MSS CRC 對抗 PD-1 和/或抗 CTLA4 治療不敏感，盡管 MSS CRC 的腫瘤突變負(fù)荷水平與抗 PD-1 反應(yīng)性癌癥相當(dāng)。免疫療法在MSS CRC中的不良性能反映了研究CRC亞型免疫景觀的迫切需求。
  
  通過各種技術(shù)分析 CRC 免疫景觀揭示了 MSS CRC 中促炎性 CD4 T 細(xì)胞亞群 Th17 的富集。在MSI CRC中，另一個CD4 T細(xì)胞亞群Th1和細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞富集。Th1 和 CD8 T 細(xì)胞的抗腫瘤功能已得到充分證明，但 Th17 在不同類型癌癥中的作用取決于環(huán)境。白細(xì)胞介素 17A （IL-17A）是 Th17 分泌的主要細(xì)胞因子，已知可通過免疫和癌癥調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn) CRC 進(jìn)展。IL-17A水平高與CRC預(yù)后不良有關(guān)，IL-17A消融可以預(yù)防CRC轉(zhuǎn)移。此外，IL-17 通過募集中性粒細(xì)胞介導(dǎo)多種癌癥類型的 PD-1 耐藥性。因此，了解 MSS CRC 中 Th17 富集的分子決定因素具有很高的臨床意義。
  
  研究進(jìn)展
  
  我們收集了兩種常用的MSS CRC細(xì)胞系的條件培養(yǎng)基（CM）：小鼠CT26細(xì)胞和人Caco2細(xì)胞。在細(xì)胞培養(yǎng)物中補(bǔ)充 CRC 培養(yǎng)基可促進(jìn)幼稚 CD4 T 細(xì)胞向 Th17 譜系的極化，但不會向 Th1 或 Treg 譜系極化（圖 1A-C 和 EV1A-C）。我們還將 MSS CRC CM 添加到 CD8 T 細(xì)胞培養(yǎng)物中，觀察到對細(xì)胞活化和效應(yīng)器功能沒有影響，分別由 CD44 表面水平和細(xì)胞因子產(chǎn)生表示（圖 1D-F 和 EV1D-F）。因此，MSS CRC CM 似乎對 Th17 細(xì)胞具有特異性極化作用。視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體γ（RORγt）是Th17極化的主要轉(zhuǎn)錄因子（Ivanov等人，2006），其缺陷甚至部分消除了MSS CRC CM的Th17極化效應(yīng)（圖1G）。
  
  圖1 MSS CRC細(xì)胞分泌的親脂因子對Th17細(xì)胞的特異性極化
  
  圖 EV1Caco2 細(xì)胞極化 Th17 細(xì)胞而不影響其他 T 細(xì)胞亞型
  
  Th17 可由細(xì)胞因子和代謝線索誘導(dǎo)。CT26 CM中誘導(dǎo)Th17的細(xì)胞因子的微量水平遠(yuǎn)低于通常用于誘導(dǎo)Th17的細(xì)胞因子濃度（圖1H）。另一方面，從CT26 CM中分離出的脂蛋白可以極化Th17，表明親脂分子可以介導(dǎo)Th17極化（圖1I）。此外，T 細(xì)胞中低密度脂蛋白受體（LDLR）的耗竭通過 CT26 CM 消除了 Th17 極化（圖 1J），進(jìn)一步證明了 MSS CRC 中親脂分子的依賴性促進(jìn)了 Th17 極化。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項(xiàng)研究中，我們確定了一種代謝線索，該線索決定了MSS CRC的獨(dú)特免疫景觀。通過分泌直接激活RORγt的遠(yuǎn)端膽固醇前體，MSS CRC細(xì)胞可以將T細(xì)胞極化為Th17細(xì)胞，這些細(xì)胞在結(jié)直腸癌中具有良好的促腫瘤功能。對大型人類癌癥隊(duì)列的分析揭示了MSS CRC中膽固醇生物合成的異步模式，這是遠(yuǎn)端膽固醇前體異常積累的原因。在臨床前MSS CRC模型中，通過藥物或遺傳干預(yù)抑制膽固醇生物合成酶Cyp51，通過Th17調(diào)節(jié)機(jī)制降低腫瘤內(nèi)遠(yuǎn)端膽固醇前體的水平并抑制腫瘤進(jìn)展。因此，我們的研究揭示了一種新的癌癥-免疫相互作用機(jī)制和一種難以治療的MSS CRC的干預(yù)策略。
  
  確定了塑造具有微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS CRC）的結(jié)直腸癌獨(dú)特免疫景觀的代謝線索。腫瘤分泌的遠(yuǎn)端膽固醇前體（DCP）極化 17 型 T 細(xì)胞，從而誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
  
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