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  可使局部和遠處腫瘤消退！南京大學揭示胃癌治療新策略
  
  2024-01-22 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  1月17日，南京大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Enhanced Photodynamic Therapy Synergizing with Inhibition of Tumor Neutrophil Ferroptosis Boosts Anti-PD-1 Therapy of Gastric Cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)脂質體包裹鐵死亡抑制劑利普司他汀-1和改性光敏劑Icy7，記為LLI，可以顯著抑制胃癌腫瘤生長。尤其是，LLI減輕了TME免疫抑制，并引發(fā)了具有免疫記憶的強效TME和全身抗腫瘤免疫。該方法可使局部和遠處腫瘤均消退，實現(xiàn)遠隔效應。這些結果突出了LLI治療GC的巨大潛力。
  
  研究背景
  
  2020年，胃癌是第五大常見癌癥，是所有癌癥相關死亡的第4大原因(7.7%)。胃癌的發(fā)病率在亞洲特別高，尤其是在中國、韓國和日本等國家。對于胃癌的治療，手術仍是關鍵的根治手段。然而，由于癥狀出現(xiàn)較晚，大多數(shù)病例在晚期才得到診斷。盡管手術技術、化療和靶向治療不斷進步，胃癌患者的5年總生存率仍不理想。因此，迫切需要早期診斷和開發(fā)創(chuàng)新的抗癌療法。腫瘤治療的終目標是消除原發(fā)腫瘤，管理潛在轉移灶，并觸發(fā)全身抗腫瘤免疫反應，終清除所有惡性細胞。
  
  目前的免疫治療，特別是免疫檢查點阻斷(ICBs)，已經(jīng)在越來越多的癌癥類型中顯示出增強的結果。然而，相當一部分癌癥患者對現(xiàn)有的ICBs治療仍無反應。研究人員利用脂質體將ICD誘導劑Icy7和鐵死亡抑制劑利普司他汀-1 (LLI)共包封，開發(fā)了一種免疫調節(jié)納米藥物，設計了納米級LLI在GC組織中積累，誘導腫瘤細胞的ICD，抑制了TME內中性粒細胞的鐵凋亡，逆轉了免疫抑制微環(huán)境，從而促進GC的免疫治療。
  
  研究進展
  
  研究人員采用流式細胞術檢測10例胃癌患者配對外周血、正常組織和腫瘤組織中性粒細胞鐵死亡情況。研究結果顯示，腫瘤內中性粒細胞中CD71(鐵死亡的已知細胞標志物)水平較高，表明其對鐵死亡的易感性。免疫熒光染色顯示胃癌組織中性粒細胞的CD71表達水平高于配對外周血中性粒細胞。CD8+T細胞是抗腫瘤免疫反應中較強大的效應細胞。中性粒細胞鐵死亡與CD8+ T細胞呈負相關，與CD4+T細胞無相關性。此外，中性粒細胞鐵死亡與CD206+巨噬細胞(M2 TAMs)水平呈正相關，而與CD86+巨噬細胞(M1 TAMs)水平無明顯相關性。中性粒細胞鐵死亡與樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)成熟呈負相關。這些結果表明，中性粒細胞鐵死亡在胃癌中產(chǎn)生了免疫抑制性的TME。更重要的是，TME中的中性粒細胞(CD11b+CD15+細胞)表達更多的CD71，提示中性粒細胞鐵死亡可能是胃癌的潛在治療靶點。
  
  圖1：腫瘤內中性粒細胞易發(fā)生鐵死亡，并創(chuàng)造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。
  
  研究亮點
  
  在激光照射下，光敏劑產(chǎn)生ROS誘導腫瘤細胞ICD，增強APCs的抗原遞呈。此外，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞鐵死亡在腫瘤中可引起免疫抑制，藥物抑制鐵死亡可導致腫瘤消退，并與抗pd -1抗體表現(xiàn)出協(xié)同治療效果。研究發(fā)現(xiàn)不同的納米藥物均表現(xiàn)出抑制腫瘤生長的作用。在LL(+)和LI(+)聯(lián)合治療中，LLI(+)的使用導致了腫瘤生長的顯著降低。LLI(+)聯(lián)合抗pd -1抗體治療對抑制腫瘤生長較有效，表明Icy7和liprostatin -1具有協(xié)同作用，從而有助于抗pd -1治療的療效。與LLI(+)組相比，LLI(+)組與LLI(+)組的效果相似，表明光敏劑Icy7的抗腫瘤作用需要激光照射。實驗還表明LLI(+)聯(lián)合抗pd -1抗體導致的凋亡率較高，增殖水平較低，表明PDT與鐵死亡抑制協(xié)同作用，有助于抗pd -1治療。
  
  據(jù)報道，PDT通過誘導全身抗腫瘤免疫反應而對遠處腫瘤產(chǎn)生脫落效應。因此，研究人員研究了使用不同的納米藥物和激光照射治療原發(fā)性腫瘤后，未經(jīng)治療的遠處腫瘤的生長情況。實驗結果表明，LLI(+)和抗pd -1抗體聯(lián)合治療不僅對原發(fā)腫瘤，而且對遠處腫瘤也有明顯增強的全身抗腫瘤免疫。
  
  研究結論
  
  綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)中性粒細胞易發(fā)生鐵死亡，從而在胃癌中產(chǎn)生免疫抑制的TME，并提示這可能是胃癌的潛在治療靶點。尤其是，LLI減輕了TME的免疫抑制，并誘導了具有免疫記憶的強效TME和全身抗腫瘤免疫。該方法使局部和遠處腫瘤均消退，達到了遠隔效應。這些結果強調了LLI在治療胃癌方面的巨大潛力。
  
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