新突破！科學家在白血病發(fā)生之前就能成功進行阻斷
急性髓性白血?。ˋML，Acute myeloid leukemia）是一種影響成年人和兒童的血液癌癥，其需要多個遺傳變異才能發(fā)生，隨著機體年齡增長，很多人都會產(chǎn)生一些突變，這些突變會使得特定的血細胞比其它細胞增殖地更快，從而形成自己獨特的細胞群體，這一過程是“打擊”，其稱之為“具有不確定潛能的克隆性造血”（CHIP，clonal hematopoiesis of indeterminate potential），其不一定是有害的。如果第二次打擊使這些細胞變得惡性，這基本上就能確保機體在不遠的將來肯定會患上白血病了，其結(jié)果將是不成熟、功能失調(diào)的血細胞發(fā)生迅速積累。
近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自波士頓兒童醫(yī)院等機構(gòu)的科學家們就利用臨床前研究似乎安全的一種特殊化合物對“第二次打擊”過程進行了干預，這或許就能在AML發(fā)生之前有效抑制疾病的進展。這樣一來，研究人員就能篩選患者，并追蹤那些存在克隆造血過程的患者，隨后治療存在第二種突變的患者群體。
文章中，研究者首先對遭受“打擊”（the first hit）的小鼠進行研究，小鼠機體中攜帶了一種與CHIP相關(guān)的DNMT3A基因的突變，當研究人員引入“第二次打擊”（the second hit）時，即NPM1基因的突變，小鼠隨后就會患上白血病，但如果利用名為VTP-50469的化合物來及早治療這些小鼠的話，小鼠機體中惡變前的血細胞就會停止繁殖，而且小鼠永遠不會患上白血病，同時其也不會出現(xiàn)任何毒性效應。
研究者Armstrong表示，我們清除了會轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽〖毎募毎?，這是我們發(fā)現(xiàn)一種分子能有效地選擇性作用于白血病前期細胞而不是正常細胞，隨后我們對小鼠進行了數(shù)周的治療后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)都很好；VTP-50469是研究者早期對罕見高風險的嬰兒白血?。∕LL重排白血?。┻M行研究發(fā)現(xiàn)的一種化合物，這種化合物能靶向作用互相連接并開啟驅(qū)動白血病基因表達的蛋白復合體，VTP-50469能干擾該蛋白復合體中兩種特殊蛋白：Menin和MLL，隨后就會瓦解該蛋白復合體，這樣驅(qū)動白血病的基因就會關(guān)閉。
在嬰兒白血病的研究中，當研究者對小鼠和白血病細胞系進行研究時他們發(fā)現(xiàn)，VTP-50469能顯著降低白血病細胞的數(shù)量，而且在某些動物中，其癌癥會得到緩解，且正常的血液細胞并不會受到影響。研究者表示，大部分常見的成年人白血病都是利用相同的機制，目前與VTP-50469非常相似的藥物版本正在復發(fā)性AML成年患者中進行臨床試驗，研究者希望在今年能夠開展AML兒童患者相關(guān)的試驗。
雖然對每個超過一定年齡的人進行克隆性造血的篩查還不太現(xiàn)實，但我們可以設想一下，對于那些被認為高風險AML的患者進行篩查，比如此前接受過化療或血液系統(tǒng)推測有問題的人群等；研究者Armstrong說道，我們認為，相同的預防性概念或許也適用于參與多次發(fā)病的癌癥患者。我們需要知道哪種突變非常重要，以及突變的順序，同時還要找到相對無毒的藥物，如果能找到一種靶向作用其中一種早期突變的特殊分子，研究人呢元或許就能有效在癌癥發(fā)生的早期階段進行有效的干預。
原始出處：
Hannah J. Uckelmann, Stephanie M. Kim, Eric M. Wong, et al. Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse model of NPM1 mutant acute myeloid leukemia, Science 31 Jan 2020:Vol. 367, Issue 6477, pp. 586-590 doi:10.1126/science.aax5863
原標題：Science：新突破！科學家在白血病發(fā)生之前就能成功對其進行阻斷！
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