牛瑞芳/張飛團隊發(fā)現“癌王”胰腺癌潛在治療策略
12月15日,天津醫(yī)科大學牛瑞芳/張飛團隊在期刊《Cancer Research》上在線發(fā)表題為“Fructose-Induced mTORC1 Activation Promotes Pancreatic Cancer Progression through Inhibition of Autophagy ”的研究論文,研究數據表明,在葡萄糖不足時,Glut5介導的果糖攝取和利用有助于胰腺癌的進展。果糖不僅是葡萄糖的簡單替代燃料,除了提供ATP產生和碳源外,果糖還調節(jié)關鍵的細胞內信號通路和代謝可塑性。果糖調控的AMPK-mTORC1信號通路抑制自噬誘導的細胞死亡,使胰腺癌細胞更有利于生長和進展。Glut5-AMPK/mTORC1信號通路可能是治療胰腺癌的潛在靶點。
研究背景
胰腺導管腺癌(PDAC)占據了所有胰腺癌的約90%,是具侵襲性的實體腫瘤之一。盡管近年來在診斷和治療方面取得了進展,但由于早期轉移和耐藥性,胰腺癌的累計5年生存率仍不到9%,使得PDAC患者的治療具有挑戰(zhàn)性。迫切需要驗證的預防策略、早期診斷和有效的系統(tǒng)治療,以降低PDAC的發(fā)病率、抑制其惡性進展并改善患者的生存率。因此,揭示導致PDAC發(fā)生和進展的機制將有助于確定該惡性腫瘤的新診斷標志物和新的治療靶點。
果糖是一種單糖,化學式與葡萄糖相同,但結構不同。它廣泛存在于天然食物中,如水果和蜂蜜,并且也是高果糖玉米糖漿的主要成分之一。作為天然糖中較甜的一種,果糖被廣泛用作加工食品的甜味劑,在近幾十年里其消費量大幅增加。然而,過量的果糖攝入可以促進多種腫瘤的發(fā)展和惡性進展,并導致癌癥患者預后不佳。然而,果糖促進腫瘤發(fā)生和進展的詳細機制仍有待闡明。
果糖在體內外促進胰腺導管腺癌(PDAC)細胞的侵襲和轉移
早期轉移是胰腺導管腺癌(PDAC)的特征之一。本研究發(fā)現,在果糖培養(yǎng)基中,SU86.86和Capan2細胞的遷移和侵襲能力顯著高于無葡萄糖培養(yǎng)基,而雙糖培養(yǎng)基中的細胞遷移和侵襲能力較強。在SW1990和Panc02細胞的劃痕愈合實驗中也得到了類似的結果,表明果糖顯著促進了PDAC細胞的遷移。此外,抑制Glut5或果糖代謝抑制劑存在時,SW1990細胞在果糖培養(yǎng)基中的遷移能力極弱,而在PDAC細胞中過表達Glut5則增強了其遷移能力。
研究人員通過脾注射Panc02/luciferase細胞構建了肝轉移的小鼠模型,并通過尾靜脈注射Panc02/luciferase細胞構建了肺轉移的小鼠模型。與前面的模型一樣,根據喂養(yǎng)方式將小鼠隨機分為三組。
在肝轉移模型中,雖然這三組小鼠的生物熒光強度沒有明顯差異,但隔離肝臟的生物熒光強度和重量在果糖組和葡萄糖組中顯著高于對照組。此外,在果糖組和葡萄糖組中出現了更多的肝表面轉移和更重的肝臟,并且H&E染色也證實果糖和葡萄糖促進了Panc02細胞的肝轉移,在果糖組中發(fā)現了比葡萄糖組更多的轉移灶。另外,轉移物中的細胞增殖指數在果糖組中也更高。雖然Glut5的沉默明顯抑制了果糖喂養(yǎng)小鼠中的腫瘤轉移。
在肺轉移模型中,果糖組小鼠和分離的肺中的生物熒光強度明顯高于其他兩組,表明果糖顯著促進了PDAC細胞的轉移。CT成像也證實了以上結果。同時,果糖組小鼠的肺部較大且較重,H&E染色還顯示果糖組中肺部有更多的轉移結節(jié)和腫瘤區(qū)域,比其他兩組更多。
研究結果
綜上所述,研究數據表明,在葡萄糖不足時,Glut5介導的果糖攝取和利用有助于胰腺癌的進展。果糖不僅是葡萄糖的簡單替代燃料,除了提供ATP產生和碳源外,果糖還調節(jié)關鍵的細胞內信號通路和代謝可塑性。果糖調控的AMPK-mTORC1信號通路抑制自噬誘導的細胞死亡,使胰腺癌細胞更有利于生長和進展。Glut5-AMPK/mTORC1信號通路可能是治療胰腺癌的潛在靶點。
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