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  Nature子刊：優(yōu)化堿基編輯，治療脊髓性肌萎縮癥
  
  2023-12-08 來源：生物世界
  
  
  
  脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種毀滅性的神經肌肉疾病，是全球嬰兒死亡的重要原因。SMA的主要特征是運動神經元死亡、肌肉失神經支配和肌肉無力。大多數(shù)SMA病例是由運動神經元存活基因1（SMN1）的功能缺失突變引起的。SMN1中常見的突變是外顯子7的缺失，這導致SMN蛋白質功能喪失。
  
  SMA嚴重程度的一個重要影響因素是旁系同源基因SMN2的拷貝數(shù)。SMN2的序列與SMN1不同之處在于外顯子7中有一個同義的C·G-to-T·A轉換。SMN2的外顯子7的第6位核苷酸的C-to-T轉換（簡稱C6T）導致大多數(shù)SMN2的mRNA中由于選擇性剪接而跳過外顯子7。雖然SMN2仍然產生約10%的功能性SMN蛋白質，但這不足以挽救絕大多數(shù)SMA患者。
  
  Risdiplam（靶向SMN2的小分子藥物）、Nusinersen（靶向SMN2的ASO藥物）和Onasemnogene Abeparvovec（AAV基因療法）是三種獲得FDA批準上市的SMA治療藥物，這些藥物已經顯示出顯著的患者益處，對患有SMA的新生兒的生活產生了重大影響。盡管如此，這三種療法都存在一些問題，包括需要嚴格的劑量方案、存在副作用，以及長期療效不佳。
  
  2023年12月6日，美國哈佛醫(yī)學院和麻省總醫(yī)院的 Benjamin Kleinstiver團隊在 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Optimization of base editors for the functional correction of SMN2 as a treatment for spinal muscular atrophy 的研究論文。
  
  該研究使用了基于SpCas9變體SpRY的腺嘌呤堿基編輯器（ABE8e-SpRY），逆轉了脊髓性肌萎縮癥（SMA）細胞和小鼠模型的SMN2基因的外顯子7的C6T（即A-to-G編輯），從而恢復SMN蛋白水平，提高了小鼠模型的體重、運動能力和存活率。
  
  這些結果表明，使用堿基編輯或其他基于CRISPR的基因編輯技術來靶向SMN2基因特定位點并恢復SMN蛋白水平，可能有助于SMA患者的治療。
  
  SMA病例的主要原因是SMN1基因的功能缺失突變，但SMN1并不是參與者，SMN2基因的拷貝數(shù)是SMA嚴重程度的重要影響因素。SMN2基因的外顯子7的第6位核苷酸的C-to-T轉換（簡稱C6T）導致大多數(shù)SMN2的mRNA中由于選擇性剪接而跳過外顯子7，產生了無功能的SMN蛋白。因此，研究團隊嘗試使用堿基編輯技術直接編輯SMN2基因，來恢復SMN蛋白。
  
  早在2020年，Benjamin Kleinstiver 團隊就在 Science 期刊發(fā)表論文，開發(fā)了一個SpCas9的變體——SpRY，它不再需要依賴特定的PAM序列，因此能夠識別并編輯基因組上幾乎任何位點。
  
  研究團隊開發(fā)了基于SpRY的腺嘌呤堿基編輯器（ABE8e-SpRY），逆轉SMN2基因的外顯子7的C6T（即A-to-G編輯）。他們將這一編輯策略應用于從SMA患者身上提取的成纖維細胞，顯著提高了SMN2的mRNA中外顯子7的保留，從而提高了SMN蛋白表達水平，而且沒有發(fā)現(xiàn)任何意外脫靶編輯。
  
  然后，他們進一步使用雙載體腺相關病毒（AAV），將gRNA和AB遞送到SMA小鼠模型體內。在主要感興趣的組織中，檢測到平均約6%（大腦）和約4%（脊髓）的A-to-G編輯，這能夠使SMN的轉錄水平顯著增加2-4倍。該研究還顯示，更長的隨訪時間會產生更高的堿基編輯水平。此外，與僅通過腦室內注射相比，額外的靜脈注射能夠增加對肝臟和心臟組織中堿基編輯，而且，隨著時間的推移，這些治療的小鼠模型的體重、運動功能以及生存了都有了明顯改善，這說明了外周SMN蛋白的恢復對于SMA小鼠的表型恢復至關重要，可以增強其表型恢復。
  
  所有這些實驗結果表明，堿基編輯介導的對SMN2基因的外顯子7的C6T的精準編輯，能夠顯著增加功能性SMN蛋白水平，從而為治療SMA提供了一種新的治療策略。從更廣泛的意義上說，這項工作證明了可以使用SpRY等適應性強的CRISPR核酸酶對基因進行精確修飾，這為使用這種方法治療其他疾病打開了新大門。
  
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