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  上海交大聯(lián)合復(fù)旦新發(fā)文：揭示抑制肝細(xì)胞促進(jìn)疾病治療新方法
  
  2023-11-29 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)在《Journal of Hepatology》上發(fā)表題為“Downregulation of microRNA-145a-5p promotes steatosis-to-NASH progression through upregulation of Nr4a2”的研究論文，我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 miR-145a-5p/Nr4a2 調(diào)節(jié)軸在脂肪變性向 NASH 進(jìn)展中的作用，表明補(bǔ)充 miR-145a-5p 或藥理學(xué)抑制肝細(xì)胞中 Nr4a2 可能為治療 NASH 提供一種有前途的治療方法。
  
  研究背景
  
  非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的特征是肝細(xì)胞中甘油三酯（TG）過(guò)度積累，已成為全球主要的慢性肝病。NAFLD 的自然病程包括單純脂肪變性（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH的表型包括小葉炎癥、肝損傷和纖維化，可緩慢導(dǎo)致肝硬化。雖然單純脂肪變性通常被認(rèn)為是一種良性疾病，但NASH患者患終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括肝衰竭和肝細(xì)胞癌，不幸的是，由于對(duì)其分子機(jī)制的了解不完全，仍然缺乏有效的NASH治療策略。
  
  許多致病因素與NAFLD的發(fā)展有關(guān)，包括脂毒性、免疫反應(yīng)的激活和腸道微生物組的變化。然而，參與脂肪變性至NASH進(jìn)展的關(guān)鍵內(nèi)分泌途徑知之甚少。在基因組中，microRNA（miRNA）屬于近年來(lái)被廣泛研究的一類(lèi)小的非編碼RNA。某些miRNA的表達(dá)改變是許多人類(lèi)疾?。òùx疾病）中重要的表觀遺傳機(jī)制。miRNA的作用通常在應(yīng)激條件下增強(qiáng)。值得注意的是，NAFLD本身是一種慢性細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)。據(jù)報(bào)道，越來(lái)越多的miRNA參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。其中miR-21、miR-122和miR-34a的表達(dá)水平與肝脂沉積密切相關(guān)。例如，miR-34a 在肥胖小鼠和患者中上調(diào)，并且能夠通過(guò)靶向多個(gè)基因（如 HNF4a、Sirt1 和 PPARa）促進(jìn) NAFLD 進(jìn)展。我們近期的工作還揭示了 miR-466b-3p、miR-199a-5p 和 miR-185-5p 在調(diào)節(jié)肝葡萄糖和/或脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究為通過(guò)遞送合成miRNA模擬物或抑制性寡核苷酸來(lái)治療NAFLD的新方法帶來(lái)了希望。
  
  研究結(jié)果
  
  在目前的研究中，miR-145a-5p 被確定為脂肪變性向 NASH 進(jìn)展的重要檢查點(diǎn)。我們通過(guò)體內(nèi)功能喪失和功能獲得研究，探討miR-145a-5p和Nr4a2在NASH進(jìn)展中的作用。采用RNA測(cè)序和生物信息學(xué)分析對(duì)miR-145a-5p的靶點(diǎn)進(jìn)行研究。
  
  抑制肝臟中miR-145a-5p加重了脂肪變性小鼠的脂質(zhì)積累并激活了肝臟炎癥，肝損傷和纖維化，而其恢復(fù)顯著減弱了飲食誘導(dǎo)的NASH發(fā)病機(jī)制。從機(jī)制上講，miR-145a-5p 能夠下調(diào)核受體 Nr4a2，從而抑制 NASH 相關(guān)基因的表達(dá)。同樣，Nr4a2 過(guò)表達(dá)促進(jìn)脂肪變性向 NASH 的進(jìn)展，而肝臟特異性 Nr4a2 敲除小鼠免受飲食誘導(dǎo)的 NASH 的影響。miR-145a-5p/Nr4a2 調(diào)節(jié)軸的這種作用也在原代人肝細(xì)胞中得到證實(shí)。此外，NASH患者肝臟中miR-145a-5p的表達(dá)降低，Nr4a2的表達(dá)增加，其表達(dá)水平分別與肝臟病理特征呈顯著負(fù)相關(guān)和正相關(guān)。
  
  研究意義
  
  非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的動(dòng)態(tài)譜，從單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。不幸的是，目前還沒(méi)有獲批的NASH藥物。我們目前的研究將miR-145a-5p確定為一種抑制脂肪變性至NASH進(jìn)展的新型調(diào)節(jié)因子。我們發(fā)現(xiàn)miR-145a-5p能夠下調(diào)核受體Nr4a2，從而抑制NASH相關(guān)基因的表達(dá)。miR-145a-5p 和 Nr4a2 在 NASH 患者中的差異表達(dá)得到進(jìn)一步證實(shí)，這增加了在肝細(xì)胞中補(bǔ)充 miR-145a-5p 或抑制 Nr4a2 可能為治療 NASH 提供新策略的可能性。
  
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