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  受PROTAC啟發(fā)，降解抑制性蛋白，增強CAR-T細胞療法
  
  2023-11-23 來源：生物世界
  
  
  
  過去十年里，以CAR-T為代表的細胞療法改變了腫瘤治療領域的格局，尤其是在血液類腫瘤中展現(xiàn)出傳統(tǒng)療法無可比擬的治療效果，為患者帶來了新的希望。為了提高細胞治療效果，研究人員通過CRISPR-Cas9篩選識別限制T細胞抗腫瘤效力的基因，目前已有多項CRISPR基因編輯修飾的T細胞療法進入臨床試驗，
  
  然而，許多限制T細胞抗腫瘤效力的基因在實際應用中仍然具有挑戰(zhàn)性。首先，與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關的基因（例如TET2和DNMT3A）不可逆敲除可能會增加工程細胞轉化的風險。其次，限制免疫細胞功能的核心通路通常在遺傳上是冗余的，因此很難在不誘導多次基因組編輯和DNA雙鏈斷裂的情況下進行靶向。第三，負向調控基因通常也發(fā)揮著預防過度刺激的有益作用。
  
  因此，需要創(chuàng)新技術來對限制細胞免疫療法的蛋白質進行條件性、多特異性調控，而不必靶向與癌癥相關的基因位點。
  
  2023年11月20日，哈佛醫(yī)學院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Genetic retargeting of E3 ligases to enhance CAR T cell therapy 的研究論文。
  
  該研究借鑒了蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），開發(fā)了雙功能融合“降解”蛋白，連接一個或多個目標蛋白和E3連接酶復合物，以加強目標蛋白泛素化和降解。通過誘導降解轉基因表達或小分子依賴的E3招募，開發(fā)了條件性降解策略。并使用該策略來靶向降解轉錄因子SMAD2/SMAD3，從而阻斷SMAD依賴的TGFβ信號，SMAD降解的CAR-T細胞表現(xiàn)出增強的體內抗腫瘤效力。
  
  這項表明，這是一個臨床上適用的合成生物學平臺，可以重編程E3連接酶的目標特異性，用于條件性、多特異性內源性蛋白降解，具有包括增強CAR-T細胞療法效力在內的有前途的應用。
  
  CAR-T細胞療法是癌癥治療的新突破。然而，治療失敗往往是由CAR-T細胞功能障礙引起的，需要更多的方法來克服限制免疫細胞抗腫瘤效力的抑制信號。
  
  除了在DNA/RNA水平敲除或干擾這些抑制免疫細胞抗腫瘤效力的基因外，可誘導的蛋白-蛋白相互作用控制內源性蛋白質豐度是重連細胞電路和靶向抑制細胞免疫療法通路的另一種方法。事實上，一個蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）部分是基于肽的雙功能分子，橋接E3泛素連接酶和靶蛋白，從而誘導靶蛋白泛素化和降解。這種誘導靶蛋白降解的E3招募策略已被用于誘導模型系統(tǒng)中GFP標記的融合蛋白的降解，以及在人細胞中靶向內源性蛋白質，例如β-catenin白和PCNA。雖然這種雙功能融合蛋白正在成為經過驗證的實驗工具，但還沒有被用于基因和細胞療法。
  
  在這項研究中，研究團隊報告了全人源序列E3招募融合蛋白的開發(fā)，稱為合成底物受體（SySR），以誘導限制CAR-T細胞效力的蛋白組的條件性、多特異性降解。研究團隊優(yōu)化了多種廣泛表達的E3連接酶的結合域，使多種細胞類型的有效靶標降解率>90%。
  
  對于合成電路應用，該研究探索了兩種策略，即通過誘導啟動子和來那度胺誘導的靶向CRL4CRBN的條件性靶向降解。為了證明細胞治療應用的概念，研究團隊開發(fā)了靶向多個SMAD家族轉錄因子的SySR，這些轉錄因子加強了T細胞抑制性TGF-β信號。結果顯示，對SMAD的降解增強了CAR-T細胞的增殖和抗腫瘤功能。
  
  這些結果表明，合成底物受體（SySR）是一個可推廣和臨床上適用的平臺，用于降解免疫細胞的抑制性蛋白組，從而增強下一代細胞免疫療法。
  
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