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  哈佛學(xué)者揭示抑制癌細胞生長奧秘，助力開發(fā)出更好的癌癥療法
  
  2023-11-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院Karen Adelman研究組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用藥物阻斷SWI/SNF時，第二種分子會挺身而出進行補償；在阻斷SWI/SNF的同時阻斷第二種分子可抑制實驗室培養(yǎng)皿中癌細胞的生長，這表明這種雙藥物組合療法可能對癌癥患者更有效。這一研究成果以“Global identification of SWI/SNF targets reveals compensation by EP400”為題，發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《Cell》上。
  
  研究背景
  
  哺乳動物SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物在基因啟動子和增強子處移動和驅(qū)逐核小體，以調(diào)節(jié)DNA通路。盡管 SWI/SNF 亞基在疾病中很常見，但由于我們無法預(yù)測 SWI/SNF基因靶標(biāo)和功能意義研究相互矛盾，治療選擇受到限制。
  
  基因激活要求轉(zhuǎn)錄因子（TFs）和轉(zhuǎn)錄機制能夠在基因啟動子和順式調(diào)節(jié)增強子處訪問 DNA。DNA 可及性由染色質(zhì)重塑劑產(chǎn)生，例如哺乳動物 SWI/SNF 復(fù)合物，它們利用來自 ATP 的能量滑動核小體或?qū)⑵鋸?DNA 中驅(qū)逐出去。這些作用在啟動子和增強子處產(chǎn)生核小體耗盡區(qū) （NDR），促進 TF 結(jié)合和轉(zhuǎn)錄起始。此外，SWI/SNF 與使染色質(zhì)更具活力有關(guān)，以幫助 RNA 聚合酶II （RNAPII）克服基因體內(nèi)的核小體屏障。因此，SWI/SNF的染色質(zhì)重塑對于建立適當(dāng)?shù)幕虮磉_模式至關(guān)重要。
  
  抑制異常的基因活性
  
  作者是通過解答 SWI/SNF 在健康細胞和癌細胞中的確切作用方式而獲得本論文這一發(fā)現(xiàn)的。Adelman說，“如果你確切了SWI/SNF復(fù)合物在正常細胞中的作用，你就能找到其他漏洞，從而知道如何更好地殺死癌細胞。了解基本機制確實有助于開發(fā)更好的治療策略。”
  
  在人體細胞中，DNA被緊緊包裹成一種叫做染色質(zhì)的形式，看起來就像一串微小的念珠。稱為染色質(zhì)重塑劑的多種分子會在不同的位置解開染色質(zhì)，暴露出某些基因，以便使用它們，然后重新包裝染色質(zhì)，把基因重新藏起來。
  
  SWI/SNF 就是這樣一種染色質(zhì)重塑劑。人們已知道，它能在染色質(zhì)上的念珠---核小體---周圍移動，讓核小體前后滑動，有時甚至將它們一并摘下，以控制基因的訪問。人們之前認為SWI/SNF療法通過阻止突變的SWI/SNF復(fù)合物為基因提供不適當(dāng)?shù)脑L問途徑，就可抑制癌癥驅(qū)動基因的活性。
  
  論文共同作者、Adelman實驗室生物化學(xué)與分子藥理學(xué)研究員Benjamin Martin和當(dāng)時還是哈佛大學(xué)生物與生物醫(yī)學(xué)科學(xué)項目博士生的Eileen Ablondi發(fā)現(xiàn)，事情并沒有那么簡單。阻斷SWI/SNF只能抑制一部分基因的活性。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們抑制 SWI/SNF 時，起初所有基因都關(guān)閉了。他們進一步探究后發(fā)現(xiàn)，另一種分子 EP400 會發(fā)揮作用，恢復(fù)基因訪問。只有同時阻斷 SWI/SNF 和 EP400，他們才能成功抑制異常的基因活性。
  
  研究結(jié)果
  
  在研究中，研究人員利用SWI/SNF重塑的速效抑制劑來闡明了SWI/SNF的直接靶點和作用。阻斷SWI/SNF活性會導(dǎo)致染色質(zhì)可及性和轉(zhuǎn)錄的快速、全面喪失。雖然大多數(shù)增強子仍存在抑制作用，但研究人員發(fā)現(xiàn)了EP400/TIP60重塑因子的補償作用，它能在SWI/SNF長期缺失的情況下重建大多數(shù)啟動子的可及性。事實上，研究人員在癌細胞系和人類癌癥患者數(shù)據(jù)中觀察到了EP400和SWI/SNF之間的合成致死性。這些數(shù)據(jù)確定了一組分子基因組特征，它們能準(zhǔn)確預(yù)測不同癌細胞系中基因?qū)WI/SNF抑制的敏感性，從而提高SWI/SNF抑制劑的治療潛力。
  
  作者發(fā)現(xiàn)，癌癥的類型似乎并不重要。這種雙管齊下的療法在代表四種癌癥---急性髓性白血病、彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）、前列腺癌和非小細胞肺癌---的八種患者衍生性細胞系中起了作用。這些細胞系中有一些發(fā)生了 SWI/SNF 突變，有一些則沒有。
  
  Adelman說，“這項新研究的部分優(yōu)勢在于，即使在SWI/SNF正常的癌細胞中也能使用這種雙管齊下的療法?！?/span>
  
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