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  復旦團隊破解“胰腺癌”新輔助治療療效“秘訣”
  
  2023-10-26 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科虞先濬/施思團隊在《 Cell Reports Medicine》上以封面文章的形式發(fā)表了題為“Targeting neoadjuvant chemotherapy-induced metabolic reprogramming in pancreatic cancer promotes anti-tumor immunity and chemo-response”的研究成果。該研究成果破解了“癌王”新輔助治療療效的“秘訣”：胰腺癌患者在接受新輔助治療后，胰腺癌出現了由“冷”變“熱”、由“糖”轉“脂”的狀態(tài)改變；此外，靶向新輔助治療后上調的代謝免疫關鍵分子 CD36（白細胞分化抗原36），可以顯著提升胰腺癌治療效果。該項研究揭示了新輔助治療在胰腺癌微觀層面產生的作用和機制，證實靶向 CD36 可以顯著促進抗腫瘤免疫，并與標準新輔助治療方案產生協同作用抑制胰腺癌進展。
  
  研究背景
  
  近80%的胰腺導管腺癌(PDAC)患者錯過了先期切除(UR)的機會，必須接受化療。即使對于可切除的PDAC，目前的指南也強烈推薦術后定期進行輔助化療，這使得化療成為PDAC臨床管理的基石。然而，PDAC仍然是致命的疾病之一，5年總生存率(OS)不足10%，這意味著需要額外的治療來提高化療對PDAC患者的療效。
  
  到目前為止，對PDAC對化療的反應的了解仍然有限。采用新輔助化療(NAC)，在手術前進行化療，可以獲取治療后的PDAC樣本，以探索與增強化療療效相關的新靶點。NAC為研究改善PDAC患者治療結果的策略提供了寶貴的機會。
  
  近期的研究提供的證據表明，某些類型的化療誘導的腫瘤細胞死亡可以引起免疫原性細胞死亡，從而激活腫瘤微環(huán)境內的抗腫瘤免疫，這表明化療可能促進抗腫瘤免疫并協同促進免疫治療。然而，化療引起的骨髓穩(wěn)態(tài)損傷也導致全身免疫抑制，這似乎增加了維持抗腫瘤免疫的困難。值得注意的是，近期的一項研究說，NAC可能會抑制干擾素(IFN)-α和IFN-γ在癌癥中的反應，這可能支持免疫逃避。作為一種免疫冷腫瘤，大多數PDAC病例對任何常見的免疫治療(如免疫檢查點抑制劑)都沒有反應。NAC是否可以加熱PDAC并產生新的免疫調節(jié)靶點值得進一步研究。
  
  研究進展
  
  研究人員對新鮮PDAC樣品進行單細胞rna測序(sc-RNA-seq)，以描繪微環(huán)境中與化療相關的分子改變。每個樣本的基本臨床信息見表S10。經過適當的質量控制，共分析46,993個細胞，其中來自NAC樣本的細胞37,626個，來自UR腫瘤組織的細胞9,367個。細胞根據其獨特的分子標記進一步聚為8個亞組(圖2A-2C)。然后，研究人員細化了T細胞亞群，發(fā)現CD8+ T細胞(腫瘤微環(huán)境中必不可少的抗腫瘤成分)的百分比在接受NAC的pdac中顯著增加(圖2D, 2E和S3C)。此外，研究人員進行了T細胞受體(TCR)測序分析，發(fā)現在NAC的PDAC樣品中，TCR的克隆型逐漸擴增，這表明化療后腫瘤內免疫成分對腫瘤細胞的清除反應性增強(圖2F、2G和S3D)。
  
  圖2：NAC對PDAC的免疫微環(huán)境進行了重編程
  
  為了評估免疫浸潤的全局改變，研究人員使用基于大量轉錄組的兩種生物信息學算法ssGSEA和CIBERSORT計算了PDAC微環(huán)境中免疫細胞的相對豐度。研究人員還生成了包含和不包含NAC的pdac的空間轉錄組源。空間轉錄組、另外三種基于轉錄組的算法(QUANTISEQ、TIMER和XCELL)和免疫組化(IHC)結果也支持NAC后腫瘤中CD8+ T細胞的富集(圖2J、2K)。隨后，研究人員對兩個隊列之間49個基于知識的免疫特征的活性進行了比較。此外，研究人員發(fā)現在預處理的pdac中，顆粒酶B+ CD8+ T細胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤水平升高(圖2L)。然后，考慮到Tregs在腫瘤中具有眾所周知的免疫抑制功能，研究人員研究了NAC后PDAC微環(huán)境中浸潤調節(jié)性T細胞(浸潤調節(jié)性T細胞，浸潤調節(jié)性T細胞)的水平是否與UR樣品中的水平不同。令人驚訝的是，NAC組和UR組在Treg浸潤和FOXP3+細胞密度上沒有明顯差異 (p分別= 0.42和0.87)，而另一種免疫抑制細胞，浸潤的CD163+巨噬細胞16,17,18，在NAC處理的pdac中可能減少。近期的研究表明，TLSs可能是預測免疫治療反應和患者預后的敏感生物標志物。所有這些結果都反映了PDAC樣品中NAC后免疫活性增強和免疫治療的潛在益處。
  
  研究結論
  
  綜上，本研究揭示了胰腺癌新輔助治療療效的作用機制，同時為胰腺癌的新輔助治療提供了 AG 聯合 CD36 單抗這一種全新策略。值得注意的是，盡管本研究是基于新輔助治療后的發(fā)現，但研究結論可以推廣到晚期轉移性胰腺癌等更多人群。研究團隊未來將開展臨床試驗，在不同分期的胰腺癌患者中驗證 AG 聯合 CD36 單抗方案的療效。
  
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