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  中南大學湘雅三醫(yī)院發(fā)現(xiàn)治療結直腸癌和克服化療耐藥性的新藥物
  
  2023-09-27 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  近日，中南大學湘雅三醫(yī)院研究人員在Nature子刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Targeting survivin with Tanshinone IIA inhibits tumor growth and overcomes chemoresistance in colorectal cancer”的研究論文，該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA (Tan IIA)通過調節(jié)CRC細胞中生存素的表達和磷酸化，在抑制腫瘤發(fā)生和逆轉5-Fu耐受方面具有雙重調節(jié)作用。在機制上，Tan IIA抑制Akt/WEE1/CDK1信號通路，導致生存素Thr34磷酸化下調，破壞USP1與生存素的相互作用，促進生存素泛素化和降解。此外，Tan IIA顯著促進化療耐藥CRC細胞對5-Fu的敏感性。這些結果表明，Tan IIA對結直腸癌細胞具有較強的抗腫瘤活性，可能成為治療結直腸癌和克服化療耐藥的潛在藥物。
  
  研究背景
  
  結直腸癌(CRC)是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關死亡的第二大原因，預計到2040年將有320萬例結直腸癌病例和160萬例死亡。結直腸癌的發(fā)病是多因素的，包括遺傳因素、體重超標、缺乏運動、不健康的生活方式(過量攝入紅肉和加工肉、膳食纖維攝入不足、大量飲酒、吸煙)和高齡。近幾十年來，由于圍手術期管理、新輔助治療和輔助治療的進步，結直腸癌患者的預后得到了改善?；熥鳛橹饕膫鹘y(tǒng)治療方法之一，在晚期結直腸癌患者的治療中不可缺少。然而，由于獲得性耐藥，患者終會出現(xiàn)腫瘤進展，晚期結直腸癌的5年生存率低于10%。因此，進一步闡明結直腸癌化療耐藥的分子機制，尋找使結直腸癌細胞對化療再敏感的方法具有至關重要的意義。
  
  細胞凋亡是一種受到嚴格調控的細胞死亡程序，在限制細胞數(shù)量和維持組織穩(wěn)態(tài)方面起著至關重要的作用。異常凋亡被廣泛認為是腫瘤細胞的獲得性特征，涉及腫瘤發(fā)生、腫瘤進展和抗腫瘤治療的耐受性。survivin是凋亡抑制劑(IAP)家族中較小的成員，在調節(jié)細胞分裂過程和程序性細胞死亡中起關鍵作用。它通過與X-linked IAP (XIAP)或乙肝病毒X-相互作用蛋白相互作用來抑制細胞凋亡激活，發(fā)揮其抗凋亡作用。Survivin在胚胎和胎兒器官中廣泛表達，但在正常成人組織中很少檢測到。此外，大量研究表明，survivin在大多數(shù)人類惡性腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、結直腸癌和多形膠質母細胞瘤中表達高度上調，使癌細胞增加增殖，避免凋亡、腫瘤復發(fā)、轉移和化療/放療耐藥。因此，發(fā)現(xiàn)針對survivin的抑制劑來促進癌癥治療策略的研究日益受到關注。
  
  近年來，從植物中提取的天然產物因其具有抗細菌、抗炎癥、抗病毒、抗腫瘤等優(yōu)良的生物活性以及良好的耐受性和較低的毒性而備受關注。丹參酮IIA (Tanshinone IIA)是臨床上廣泛應用的中藥丹參干根和根莖的主要親脂活性成分。Tan IIA因其具有抗氧化、神經元保護、抗炎、抗疲勞、抗腫瘤等多種藥理活性而受到研究人員的廣泛關注。雖然已有一些研究報道Tan IIA對幾種人類腫瘤細胞系具有廣泛的抗腫瘤作用，但對其作用機制的研究相對分散，對其對結直腸癌細胞的生物學效應研究較少。本研究重點研究了Tan IIA對CRC細胞的生物活性，闡明了Tan IIA對CRC細胞具有較強的體外和體內抗腫瘤活性，并探討了其藥理作用的機制。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶是晚期結直腸癌的一線治療方案。然而，原發(fā)性或獲得性化療耐藥仍然具有挑戰(zhàn)性。大量研究表明，腫瘤細胞異位生長、腫瘤干細胞、化療藥物靶向位點的改變以及腫瘤凋亡抑制是CRC化療耐藥的主要原因。研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸激酶6在CRC組織中過表達，并通過激活JAK2/STAT3信號通路促進CRC細胞的干性與化療耐藥相關。研究人員觀察到一種具有U2AF同源基序的絲氨酸/蘇氨酸激酶，UHMK1，在CRC樣本中頻繁上調，并通過增強IL-6/STAT3信號通路促進細胞增殖和奧沙利鉑耐藥性。在目前的研究中，研究發(fā)現(xiàn)表明survivin在5-Fu耐藥細胞株中表達增加，而survivin的缺失顯著地使CRC細胞對5-Fu治療重新增敏。
  
  Survivin由含有5個IAP重復序列的桿狀病毒基因編碼, 在腫瘤組織中經常過表達，由于其在抑制細胞凋亡、淋巴結侵襲、轉移、腫瘤血管生成、干細胞和化療耐藥等方面的作用，被認為是一個不利的預后標志物。survivin表達和功能的調控是復雜的，存在于不同的水平，包括轉錄、差異剪接、通過不同配體的細胞內隔離、翻譯后修飾和蛋白質降解。PI3K/AKT、JAK/STAT、NF-κB、TGF-β、WNT/β-Catenin、NOTCH、SMAD等信號通路及相關分子已被證實參與了癌細胞中survivin的表達失調。研究人員發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌細胞中，致癌KRAS通過激活細胞外信號調節(jié)激酶1/2 (ERK1/2)上調survivin的表達，從而保護MYC免受降解，促進惡性轉化。
  
  隨著Survivin生物學功能和調控機制的逐漸明晰，越來越多的新治療策略致力于下調Survivin的表達，甚至有望提高癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。目前，利用RNA干擾機制，已開發(fā)出反義寡核苷酸、核酶、小分子抑制劑、癌癥疫苗等來降低survivin的表達。在本研究中，Tan IIA通過下調survivin顯著抑制CRC細胞增殖，激活CRC細胞凋亡。機制研究表明，Tan IIA處理后抑制Akt/Wee1/CDK1信號通路，導致survivin Thr34位點磷酸化下調，破壞survivin與USP1的相互作用，終誘導survivin降解。此外，Tan IIA聯(lián)合5-Fu治療可明顯恢復5-Fu對化療耐藥CRC細胞的抗腫瘤作用。
  
  Tan IIA克服CRC細胞中的5-Fu耐藥性
  
  研究意義
  
  綜上，本研究表明天然化合物Tan IIA在CRC細胞中具有較強的抗腫瘤活性。Tan IIA通過破壞USP1對其蛋白穩(wěn)定性的保護作用，顯著抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡活化，并使耐藥細胞對5-Fu處理重新致敏。本研究提示Tan IIA可能作為一種有效的抗腫瘤藥物誘導結直腸癌細胞中survivin的降解，為survivin抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合治療結直腸癌患者克服化療耐藥提供了新的途徑，旨在改善結直腸癌患者的治療效果。
  
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