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  曹雪濤團(tuán)隊(duì)再發(fā)文：揭秘肝癌新機(jī)制
  
  2023-09-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月22日，海軍軍醫(yī)大學(xué)侯晉及曹雪濤共同通訊在《Cell Death & Disease》在線發(fā)表題為“Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)線粒體IRG1促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡和隨后的肝癌發(fā)生，這為預(yù)防肝損傷和HCC提供了機(jī)制見解和潛在靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是普遍的原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率都在增加。乙型或丙型肝炎病毒感染、代謝性脂肪肝、黃曲霉毒素B1暴露和過量飲酒是HCC癌變的主要危險(xiǎn)因素。HCC的病理生理學(xué)由多步驟過程組成，積累的證據(jù)支持細(xì)胞死亡與肝癌發(fā)生之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。在健康的肝臟中，大多數(shù)肝細(xì)胞處于靜息期，沒有明顯的細(xì)胞死亡。這種靜息狀態(tài)可能被病毒、代謝、毒性或免疫損傷破壞，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡。反復(fù)的肝細(xì)胞死亡導(dǎo)致剩余肝細(xì)胞的代償性增殖，終可能引發(fā)肝癌發(fā)生。。因此，過度的肝細(xì)胞死亡被認(rèn)為是急性和慢性肝病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，也是疾病結(jié)局的重要決定因素。因此，細(xì)胞死亡、肝損傷和隨后的肝癌發(fā)生的機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。
  
  為了研究IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用，我們采用化學(xué)致癌物二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的HCC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)DEN給藥顯著增強(qiáng)了肝細(xì)胞中IRG1的表達(dá)，肝IRG1的敲除顯著抑制了DEN誘導(dǎo)的HCC，表明IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在腫瘤促進(jìn)作用。因此，本研究重點(diǎn)探討了肝IRG1在肝細(xì)胞癌致癌中的作用及其機(jī)制，以期為預(yù)防肝細(xì)胞癌提供機(jī)制見解和潛在靶點(diǎn)。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了研究IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用，我們使用DEN誘導(dǎo)的HCC小鼠模型，并檢查了化學(xué)致癌物DEN給藥時(shí)IRG1的表達(dá)。DEN在肝臟中mRNA和蛋白質(zhì)水平上顯著增強(qiáng)IRG1表達(dá)，在注射后約48小時(shí)達(dá)到峰值，表明DEN誘導(dǎo)的IRG1處于肝損傷期（圖1A，B）。分離原代肝細(xì)胞，測定DEN誘導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞IRG1表達(dá)（圖1C）。此外，使用肝毒性對(duì)乙酰氨基酚（APAP），經(jīng)肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為DEN引起肝損傷，我們發(fā)現(xiàn)肝損傷期間肝臟IRG1表達(dá)也顯著增強(qiáng)。因此，這些數(shù)據(jù)確定了DEN誘導(dǎo)的肝損傷期間增強(qiáng)的肝IRG1表達(dá)，并暗示IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用。
  
  肝細(xì)胞中DEN誘導(dǎo)的IRG1促進(jìn)肝癌發(fā)生
  
  然后，我們構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性IRG1敲除（Irg1hep-/-）小鼠，并確認(rèn)了分離的原代肝細(xì)胞中耗盡的IRG1表達(dá)。使用DEN誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生小鼠模型，我們發(fā)現(xiàn)DEN誘導(dǎo)的HCC被肝細(xì)胞特異性IRG1缺乏癥顯著抑制（圖1D，E）。此外，使用STAM肝癌發(fā)生模型與鏈脲佐菌素和高脂肪飲食，這是現(xiàn)有肝癌發(fā)生小鼠模型中分子與人HCC相似的，誘導(dǎo)的HCC在Irg1hep-/-小鼠中也受到顯著抑制（圖1F，G），并且在STAM誘導(dǎo)過程中肝臟Irg1表達(dá)增加。結(jié)合肝損傷期間增強(qiáng)的IRG1，我們確定誘導(dǎo)的肝IRG1表達(dá)促進(jìn)了肝癌發(fā)生。
  
  研究結(jié)果
  
  在與我們的發(fā)現(xiàn)相容的簡單的模型中，我們提出肝細(xì)胞中的IRG1表達(dá)在肝損傷期間顯著增加，并且誘導(dǎo)的IRG1促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡和隨后的肝癌發(fā)生。在機(jī)制上，誘導(dǎo)線粒體IRG1捕獲抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1與促凋亡Bim之間的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)Bim的激活和下游Bax的線粒體易位，從而釋放細(xì)胞色素c以啟動(dòng)內(nèi)在線粒體凋亡（圖7）?？傊?，我們發(fā)現(xiàn)肝損傷期間線粒體中誘導(dǎo)的IRG1是促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡和隨后肝癌發(fā)生的重要機(jī)制。
  
  化學(xué)致癌物誘導(dǎo)線粒體IRG1促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡及后續(xù)肝癌發(fā)生的工作模型。DEN誘導(dǎo)的線粒體IRG1捕獲抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1與促凋亡Bim之間的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)Bim的激活和下游Bax的線粒體易位，從而釋放細(xì)胞色素c以啟動(dòng)內(nèi)在線粒體凋亡和隨后的肝癌發(fā)生。
  
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