通過mRNA短暫激活Stat5信號,開發(fā)沒有副作用的CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法,即嵌合抗原受體T細胞免疫療法,簡單來說,就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物工程改造,使其識別腫瘤細胞表面的抗原,然后把這些細胞輸回病人體內(nèi),達到識別、殺死癌細胞的效果。自2017年以來,F(xiàn)DA已批準了6款CAR-T細胞療法,用于治療幾種血液類癌癥,這些CAR-T細胞療法無一例外,價格都非常昂貴。
一些癌癥患者在接受CAR-T細胞療法獲得了令人難以置信的恢復,但他們也可能會經(jīng)歷強烈且可怕的副作用,部分原因在于患者在接受CAR-T細胞回輸前需要通過化療清除體內(nèi)的淋巴細胞,即所謂的清髓。這一步驟是為了清除體內(nèi)現(xiàn)有的T細胞,為回輸?shù)腃AR-T細胞創(chuàng)造空間,提高CAR-T細胞療法的效果。
兩年前,Richard O'Neil 博士在加入南卡羅來納醫(yī)科大學(MUSC)之時,希望繼續(xù)尋找使CAR-T細胞療法對患者更容易的方法。讓他沒想到的是,僅僅兩年之后,他們就取得了重要突破。
近日,Richard O'Neil 團隊在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為:Efficient T cell adoptive transfer in lymphoreplete hosts mediated by transient activation of Stat5 signaling 的研究論文。
這項研究表明,通過mRNA短暫過表達STAT5蛋白,能夠促進CAR-T細胞的植入和增殖,無需提前通過化療清髓,還能減少細胞因子風暴,這為減輕CAR-T細胞療法的副作用,將CAR-T細胞療法擴展到癌癥以外疾病的治療奠定了基礎(chǔ)。
論文通訊作者 Richard O'Neil 教授表示,這項提供了大量的證據(jù)來支持這樣一個概念——CAR-T細胞的有效植入是一種細胞自主過程,不依賴于淋巴細胞耗盡的宿主免疫狀態(tài),從本質(zhì)來說,這一過程是由激活的STAT5驅(qū)動的。因此,在CAR-T細胞回輸?shù)襟w內(nèi)時,只需要短暫激活STAT5,就能夠“欺騙”CAR-T細胞,讓它們以為自己進入了一個淋巴細胞耗盡的環(huán)境。
研究團隊一開始之所以研究STAT5,是因為它在細胞因子信號通路中的發(fā)揮重要作用。我們已知IL2、IL7、IL15等細胞因子在CAR-T細胞植入過程中發(fā)揮作用,也有研究嘗試給患者注射IL2或IL15來代替化療清髓。而這每一個細胞因子通路都需要STAT5。
由于直接注射IL2、IL7、IL15等細胞因子可能給患者帶來新的危險,研究團隊嘗試通過STAT5來調(diào)控整個信號轉(zhuǎn)導過程,他們向CAR-T細胞中轉(zhuǎn)入表達STAT5蛋白的mRNA,來短暫過表達STAT5。
在臨床前小鼠模型實驗中,他們發(fā)現(xiàn),這種方法減少了CAR-T細胞治療中常見、嚴重的副作用——細胞因子釋放綜合征(也叫做細胞因子風暴)。過表達STAT5的CAR-T細胞也控制了有效癌癥進展,并似乎創(chuàng)造了針對癌癥的記憶細胞。
之前有臨床研究顯示,CAR-T細胞治療對紅斑狼瘡效果顯著,但對于這種慢性疾病來說,需要權(quán)衡CAR-T細胞治療的潛在副作用。對于許多癥狀沒那么嚴重的紅斑狼瘡患者來說,先進行化療清髓、再使用CAR-T細胞治療,顯然得不償失。但這種無需提前清髓的CAR-T細胞療法的出現(xiàn),為將CAR-T細胞療法拓展到紅斑狼瘡等癌癥以外疾病治療領(lǐng)域帶來希望。
此外,該研究還有望改變現(xiàn)有的CAR-T細胞治療方案,如果不再需要對患者進行化療清髓,就可以更簡單的實現(xiàn)多次、重復CAR-T細胞回輸。
據(jù)悉,研究團隊正在與南卡羅來納醫(yī)科大學(MUSC)的紅斑狼瘡研究團隊合作,將這種新型CAR-T細胞療法推進到紅斑狼瘡臨床試驗。此外,他們還在他與CAR-T細胞治療領(lǐng)域的生物技術(shù)公司商談技術(shù)轉(zhuǎn)化。
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