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  溫州醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌的抑制新機(jī)制
  
  2023-09-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月5日，溫州醫(yī)科大學(xué)研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“AZGP1 activation by lenvatinib suppresses intrahepatic cholangiocarcinoma epithelial-mesenchymal transition through the TGF-β1/Smad3 pathway”的研究論文，本研究中，AZGP1是侖伐替尼在ICC中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其在ICC癌組織中的低表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)。侖伐替尼是一種新型的ICC AZGP1候選激動(dòng)劑，通過AZGP1依賴的方式調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路抑制ICC- emt。侖伐替尼可以通過提高AZGP1基因啟動(dòng)子區(qū)H3K27Ac的乙?；絹碓黾覣ZGP1的表達(dá)，從而抑制ICC細(xì)胞的EMT。綜上所述，侖伐替尼通過增加AZGP1啟動(dòng)子區(qū)H3K27Ac的乙酰化水平來激活A(yù)ZGP1，并以AZGP1依賴的方式調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路，從而抑制ICC-EMT。本研究為侖伐替尼治療ICC的機(jī)制提供了新的見解，為新的治療方法提供了理論依據(jù)。
  
  研究背景
  
  肝內(nèi)膽管癌(ICC)是具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的腫瘤之一，占肝臟惡性腫瘤的10-15%，嚴(yán)重威脅著人類的健康。SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，1973 - 2012年，美國的ICC發(fā)病率呈上升趨勢。研究人員推測，在未來20 - 30年，全球范圍內(nèi)ICC的發(fā)病率可能增加10倍之多。在ICC的早期階段，患者沒有明顯的臨床癥狀，因此大多數(shù)患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期，只有1/3的患者有機(jī)會(huì)進(jìn)行手術(shù)治療。根治性手術(shù)是治療ICC的有效方法，但5年生存率僅為20-40%。然而，由于ICC具有較高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力，根治性手術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為50-70%。吉西他濱聯(lián)合鉑是治療ICC的一線化療方案，但有效率不高。大多數(shù)患者仍然缺乏二線治療選擇。因此，探索新的治療靶點(diǎn)和新藥是治療ICC的必要條件。
  
  侖伐替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制多種信號(hào)通路，如PDGFR1-3和FGFR1-4，還可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。REFLECT表明，侖伐替尼治療晚期肝細(xì)胞癌不劣于索拉非尼。FDA和EMA均批準(zhǔn)該藥用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌。目前僅有少數(shù)研究報(bào)道侖伐替尼在ICC中的作用。例如，有研究報(bào)道PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療ICC骨轉(zhuǎn)移有效。研究人員還利用ICC患者來源的異種移植(PDX)模型來揭示侖伐替尼的作用。然而，其在ICC中的作用和機(jī)制尚不清楚。
  
  AZGP1是一種41 kDa的可溶性分泌性糖蛋白，主要表達(dá)于乳腺、肝臟和胃腸道器官的上皮細(xì)胞中，參與受精、免疫調(diào)節(jié)和脂質(zhì)動(dòng)員。研究表明AZGP1可以作為幾種癌癥類型的預(yù)后標(biāo)記物。據(jù)報(bào)道，AZGP1抑制腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，抑制生長并激活細(xì)胞凋亡，但AZGP1在ICC中的作用尚不清楚。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)AZGP1是侖伐替尼治療ICC的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。AZGP1在ICC中表達(dá)下調(diào)，其低表達(dá)提示預(yù)后不良。侖伐替尼對ICC EMT的影響是通過AZGP1/TGF-β1/Smad3通路介導(dǎo)的。侖伐替尼可能通過增加AZGP1啟動(dòng)子區(qū)H3K27Ac水平來激活A(yù)ZGP1。
  
  在本研究中，研究人員首先使用PharmMapper Server反向篩選方法篩選侖伐替尼的潛在靶點(diǎn)。通過生物信息學(xué)方法，研究人員發(fā)現(xiàn)AZGP1是侖伐替尼在ICC中相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
  
  其次，研究人員探索了AZGP1在ICC組織中的表達(dá)，進(jìn)一步研究其臨床意義。研究人員已經(jīng)確定AZGP1是幾種類型癌癥的腫瘤抑制因子，包括肝細(xì)胞癌、胰腺癌和胃癌。然而，AZGP1在ICC中的表達(dá)尚未見報(bào)道。當(dāng)研究人員分析74例ICC患者的組織樣本時(shí)，發(fā)現(xiàn)72.97%的腫瘤組織AZGP1表達(dá)降低或缺失，這與TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫的結(jié)果一致。根據(jù)生存分析，AZGP1低表達(dá)的ICC患者的預(yù)期壽命較短，TCGA和GEO數(shù)據(jù)分析也發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。AZGP1是幾種惡性腫瘤的預(yù)后因素。AZGP1表達(dá)的缺失或減弱已被證明與前列腺癌患者的RFS降低和轉(zhuǎn)移性生存有關(guān)。在本研究中，根據(jù)Cox回歸分析，AZGP1是ICC患者生存的獨(dú)立預(yù)測因子。這些結(jié)果支持AZGP1作為ICC新的預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力。
  
  在本研究中，研究人員檢測了侖伐替尼對ICC細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼以濃度依賴的方式抑制ICC細(xì)胞的生長。研究人員還在ICC-PDX模型中測試了侖伐替尼的治療效果。將人原代腫瘤細(xì)胞直接植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，建立PDX模型，其形態(tài)學(xué)、組織學(xué)和免疫反應(yīng)性與原發(fā)患者腫瘤相似，是抗腫瘤藥物試驗(yàn)的良好模型?；赑DX模型，研究人員評(píng)估侖伐替尼治療ICC的有效性，結(jié)果與既往研究結(jié)果一致。侖伐替尼可抑制ICC的增殖、遷移、侵襲和EMT。
  
  研究人員推測侖伐替尼對ICC-EMT的作用被AZGP1表達(dá)和TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的增加所抑制。然后，研究人員對這一假設(shè)進(jìn)行了檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼通過增加AZGP1的表達(dá)，在ICC細(xì)胞中增加AZGP1的表達(dá)，并抑制TGF-β1的表達(dá)、Smad3磷酸化和emt依賴的AZGP1的表達(dá)。
  
  研究人員還研究了侖伐替尼增加ICC細(xì)胞中AZGP1表達(dá)的分子機(jī)制。DNA甲基化和組蛋白修飾對染色體穩(wěn)定性和基因轉(zhuǎn)錄有著深遠(yuǎn)的影響。有研究發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌中AZGP1表達(dá)缺失是由組蛋白去乙酰化引起的。據(jù)報(bào)道，組蛋白去乙酰化也可調(diào)控AZGP1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)。侖伐替尼通過激活A(yù)ZGP1基因啟動(dòng)子區(qū)H3K27Ac增加AZGP1的表達(dá)，從而抑制ICC細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT。
  
  侖伐替尼抑制ICC細(xì)胞中EMT的示意圖
  
  研究意義
  
  綜上所述，本研究揭示了AZGP1是侖伐替尼在ICC中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其在ICC癌組織中的低表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)。侖伐替尼通過上調(diào)AZGP1的表達(dá)逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這可能是一種有前景的ICC治療方法。
  
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